Linfócitos T para prevenção ou tratamento de infecções virais após transplante de células-tronco hematopoiéticas (NATS)

As infecções virais são normalmente controladas pela imunidade das células T e são uma causa significativa de morbidade e mortalidade durante o período de recuperação imunológica após o transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT). O risco de infecção é afetado pelo grau de incompatibilidade tecidual entre doador e receptor e pelo estado imunológico do doador, incluindo o grau e a duração da imunossupressão após o transplante. A reativação de vírus latentes, como citomegalovírus (CMV), vírus Epstein-Barr (EBV) e Herpesvírus humano 6B (HHV6), é comum e geralmente causa doença sintomática. As reativações dos poliomavírus vírus BK e vírus JC também são comuns e frequentemente causam doença renal, incluindo cistite hemorrágica e, menos comumente, doença neurológica (leucoencefalopatia multifocal generalizada). Vírus respiratórios, como adenovírus e parainfluenza humana, também freqüentemente causam infecção. Os agentes farmacológicos antivirais são eficazes apenas contra alguns desses vírus; seu uso é caro e está associado a toxicidades significativas e ao crescimento de mutantes resistentes a drogas. Como o atraso na recuperação da resposta imune celular específica do vírus está claramente associado à reativação viral e à doença nesses pacientes, a imunoterapia celular para restaurar a imunidade específica do vírus é uma opção atraente que já foi usada com sucesso para atingir vários desses vírus.

Para ampliar a especificidade de linhas únicas de células T para incluir os três patógenos virais mais comuns de receptores de células-tronco, os investigadores reativaram CMV e células T específicas de adenovírus usando células mononucleares transduzidas com um vetor adenoviral recombinante que codifica o antígeno CMV pp65 (Ad5f35CMVpp65) . As estimulações subsequentes com EBV-LCL transduzidas com o mesmo vetor reativaram as células T específicas do EBV e mantiveram a expansão do adenovírus ativado e das células T específicas do CMV. Este método produziu de forma confiável células T com função citotóxica específica para todos os três vírus, que os investigadores infundiram em 14 receptores de células-tronco em um estudo de profilaxia de Fase I. Os investigadores observaram a recuperação da imunidade ao CMV e EBV em todos os pacientes, mas um aumento nas células T específicas do adenovírus foi observado apenas em pacientes que apresentavam evidência de infecção por adenovírus antes da infusão. Um estudo de acompanhamento no qual a frequência de células T específicas de adenovírus foi aumentada nas células T infundidas produziu resultados semelhantes, destacando assim a importância do antígeno endógeno para promover a expansão de células T infundidas in vivo. No entanto, todos os pacientes em ambos os ensaios clínicos com infecção pré-infusão por CMV, adenovírus ou EBV ou reativação foram capazes de eliminar a infecção, incluindo um paciente com pneumonia adenoviral grave que requer suporte ventilatório. As células T que reconhecem múltiplos antígenos podem, portanto, produzir efeitos clinicamente relevantes contra todos os três vírus.

Estudos recentes ampliaram o número de vírus-alvo e incluíram HHV6B, vírus BK e vírus Varicella-zoster (VZV). Em um estudo recente, 11 pacientes foram tratados com VST visando 5 vírus (CMV, EBV, Adv, HHV6B, BKV) que foram gerados usando um protocolo rápido com peptídeos sobrepostos abrangendo 12 proteínas virais. A infusão de VST resultou em uma taxa de resposta antiviral de 94% nesses pacientes (respostas completas ou parciais contra CMV=3/3, EBV=5/5, Adv=1/1, HHV6B=2/2, BKV=6/7). Dois dos pacientes que receberam VST de 5 vírus desenvolveram microangiopatia associada ao transplante, que foi considerada secundária ao HSCT e não relacionada à infusão de VST. Um desses pacientes desenvolveu DECH cutânea grau II, que melhorou com terapia tópica. Em outro estudo recente, dez pacientes adultos foram tratados profilaticamente com VST específico para CMV, EBV, Adv e Varicella (VZV). Esses VSTs foram gerados usando células dendríticas derivadas de doadores que foram infectadas com Ad5f35-pp65 ou com vacina varivax e foram então reunidas e usadas para estimular PBMCs de doadores. Todos os dez pacientes foram protegidos contra EBV, Adv e VZV. Seis pacientes desenvolveram reativação do CMV, mas apenas um necessitou de terapia antiviral. Desses 10 pacientes, 7 desenvolveram DECH aguda ou crônica, embora em comparação com um grupo não tratado na mesma instituição, a taxa de DECH não diferiu significativamente. Assim, foi possível direcionar um painel estendido de vírus com um único produto VST.