T-lymfosyytit hematopoieettisten kantasolusiirron jälkeisten virusinfektioiden ehkäisyyn tai hoitoon (NATS)

Virusinfektioita hallitsee normaalisti T-soluimmuniteetti, ja ne aiheuttavat merkittävää sairastuvuutta ja kuolleisuutta hematopoieettisen kantasolusiirron (HSCT) jälkeisen immuunijärjestelmän palautumisen aikana. Infektioriskiin vaikuttavat luovuttajan ja vastaanottajan kudosten epäsuhtaisuus ja luovuttajan immuunitilanne, mukaan lukien immunosuppression aste ja pituus transplantaation jälkeen. Piilevien virusten, kuten sytomegaloviruksen (CMV), Epstein-Barr-viruksen (EBV) ja ihmisen herpesvirus 6B (HHV6) uudelleenaktivoituminen on yleistä ja aiheuttaa usein oireenmukaista sairautta. Polyomavirusten BK- ja JC-virusten uudelleenaktivoitumiset ovat myös yleisiä ja aiheuttavat usein munuaissairauksia, mukaan lukien hemorragista kystiittiä ja harvemmin neurologista sairautta (pervasiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia). Hengityselinten virukset, kuten adenovirus ja ihmisen parainfluenssa, aiheuttavat myös usein infektioita. Antiviraaliset farmakologiset aineet ovat tehokkaita vain joitain näistä viruksista; niiden käyttö on kallista, ja se liittyy merkittäviin toksisuuksiin ja lääkeresistenttien mutanttien kasvuun. Koska virusspesifisen soluimmuunivasteen palautumisen viivästyminen liittyy selvästi viruksen uudelleenaktivoitumiseen ja sairauksiin näillä potilailla, soluimmunoterapia virusspesifisen immuniteetin palauttamiseksi on houkutteleva vaihtoehto, jota on jo onnistuneesti käytetty useiden näiden virusten kohdistamiseen.

Laajentaakseen yksittäisten T-solulinjojen spesifisyyttä sisältämään kolme yleisintä kantasolujen vastaanottajien viruspatogeenia, tutkijat aktivoivat uudelleen CMV- ja adenovirusspesifiset T-solut käyttämällä mononukleaarisia soluja, jotka oli transdusoitu CMV-antigeeniä pp65 (Ad5f35CMVpp65) koodaavalla rekombinantilla adenovirusvektorilla. . Myöhemmät stimulaatiot samalla vektorilla transdusoidulla EBV-LCL:llä sekä uudelleenaktivoivat EBV-spesifiset T-solut että ylläpisivät aktivoituneiden adenoviruksen ja CMV-spesifisten T-solujen laajentumista. Tämä menetelmä tuotti luotettavasti kaikille kolmelle virukselle spesifisiä sytotoksisia T-soluja, joita tutkijat infusoivat 14:lle kantasolujen vastaanottajalle faasin I ennaltaehkäisytutkimuksessa. Tutkijat havaitsivat immuniteetin palautumisen CMV- ja EBV-virusta vastaan ​​kaikilla potilailla, mutta adenovirusspesifisten T-solujen lisääntymistä havaittiin vain potilailla, joilla oli todisteita adenovirusinfektiosta ennen infuusiota. Seurantatutkimus, jossa adenovirusspesifisten T-solujen esiintymistiheyttä lisättiin infusoiduissa T-soluissa, saatiin samanlaisia ​​tuloksia, mikä korosti endogeenisen antigeenin merkitystä infusoitujen T-solujen laajentumisen edistämisessä in vivo. Siitä huolimatta kaikki potilaat molemmissa kliinisissä tutkimuksissa, joilla oli ennen infuusiota CMV-, adenovirus- tai EBV-infektio tai reaktivaatio, pystyivät poistamaan infektion, mukaan lukien yksi potilas, jolla oli vaikea adenoviruskeuhkokuume, joka vaati ventilaatiotukea. T-solut, jotka tunnistavat useita antigeenejä, voivat siksi tuottaa kliinisesti merkittäviä vaikutuksia kaikkia kolmea virusta vastaan.

Viimeaikaiset tutkimukset ovat laajentaneet kohdevirusten määrää ja sisältävät HHV6B-, BK-viruksen ja Varicella-zoster-viruksen (VZV). Äskettäisessä tutkimuksessa 11 potilasta hoidettiin VST:llä, joka kohdistui 5-viruksiin (CMV, EBV, Adv, HHV6B, BKV), jotka luotiin käyttämällä nopeaa protokollaa päällekkäisten peptidien kanssa, jotka käsittivät 12 virusproteiinia. VST-infuusio johti 94 %:n antiviraaliseen vasteeseen näillä potilailla (täydelliset tai osittaiset vasteet CMV:tä vastaan=3/3, EBV=5/5, Adv=1/1, HHV6B=2/2, BKV=6/7). Kahdelle potilaista, jotka saivat 5-viruksen VST:tä, kehittyi siirtoon liittyvä mikroangiopatia, jota pidettiin toissijaisena HSCT:n kanssa ja joka ei liittynyt VST-infuusioon. Yhdelle näistä potilaista kehittyi luokan II ihon GVHD, joka parani paikallisella hoidolla. Toisessa hiljattain tehdyssä tutkimuksessa kymmentä aikuispotilasta hoidettiin profylaktisesti VST:llä, joka on spesifinen CMV-, EBV-, Adv- ja vesirokkobakteerille (VZV). Nämä VST:t luotiin käyttämällä luovuttajaperäisiä dendriittisoluja, jotka infektoitiin joko Ad5f35-pp65:llä tai varivax-rokotteella, ja yhdistettiin sitten ja niitä käytettiin stimuloimaan luovuttajien PBMC:itä. Kaikki kymmenen potilasta olivat suojassa EBV:tä, Adv:tä ja VZV:tä vastaan. Kuudelle potilaalle kehittyi CMV-reaktivaatio, mutta vain yksi tarvitsi antiviraalista hoitoa. Näistä 10 potilaasta 7:lle kehittyi akuutti tai krooninen GVHD, vaikka verrattuna saman laitoksen hoitamattomaan ryhmään, GVHD:n määrä ei eronnut merkittävästi. Näin ollen on ollut mahdollista kohdistaa laajennettu virusten joukko yhdellä VST-tuotteella.