T-lymfocyty pro prevenci nebo léčbu virových infekcí po transplantaci hematopoetických kmenových buněk (NATS)

Virové infekce jsou normálně kontrolovány T-buněčnou imunitou a jsou příčinou významné morbidity a mortality během období imunitního zotavení po transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT). Riziko infekce je ovlivněno stupněm tkáňového nesouladu mezi dárcem a příjemcem a imunitním stavem dárce, včetně stupně a délky imunosuprese po transplantaci. Reaktivace latentních virů, jako je cytomegalovirus (CMV), virus Epstein-Barrové (EBV) a lidský herpesvirus 6B (HHV6), jsou běžné a často způsobují symptomatická onemocnění. Reaktivace polyomavirů BK virus a JC virus jsou také běžné a často způsobují onemocnění ledvin včetně hemoragické cystitidy a méně často neurologické onemocnění (pervazivní multifokální leukoencefalopatie). Respirační viry, jako je adenovirus a lidská parainfluenza, také často způsobují infekci. Antivirová farmakologická činidla jsou účinná pouze proti některým z těchto virů; jejich použití je nákladné a je spojeno s významnou toxicitou a růstem mutantů odolných vůči léčivům. Protože zpoždění obnovy virově specifické buněčné imunitní odpovědi je jasně spojeno s virovou reaktivací a onemocněním u těchto pacientů, je buněčná imunoterapie k obnovení virově specifické imunity atraktivní možností, která již byla úspěšně použita k zacílení několika z těchto virů.

Aby se rozšířila specificita jednotlivých linií T buněk tak, aby zahrnovaly tři nejběžnější virové patogeny příjemců kmenových buněk, výzkumníci reaktivovali CMV a T buňky specifické pro adenovirus pomocí mononukleárních buněk transdukovaných rekombinantním adenovirovým vektorem kódujícím CMV antigen pp65 (Ad5f35CMVpp65). . Následné stimulace s EBV-LCL transdukovaným stejným vektorem jak reaktivovaly EBV-specifické T buňky, tak udržovaly expanzi aktivovaného adenoviru a CMV-specifických T buněk. Tato metoda spolehlivě produkovala T buňky s cytotoxickou funkcí specifickou pro všechny tři viry, které výzkumníci podali infuzí 14 příjemcům kmenových buněk ve fázi I profylaktické studie. Výzkumníci pozorovali obnovení imunity vůči CMV a EBV u všech pacientů, ale zvýšení počtu T-buněk specifických pro adenovirus bylo pozorováno pouze u pacientů, u kterých byla před infuzí prokázána adenovirová infekce. Následná studie, ve které byla frekvence T-buněk specifických pro adenovirus zvýšena v T-buňkách podaných infuzí, poskytla podobné výsledky, čímž se zdůraznila důležitost endogenního antigenu pro podporu expanze in vivo infundovaných T-buněk. Nicméně všichni pacienti v obou klinických studiích s preinfuzní CMV, adenovirovou nebo EBV infekcí nebo reaktivací byli schopni infekci vyléčit, včetně jednoho pacienta s těžkou adenovirovou pneumonií vyžadující ventilační podporu. T buňky rozpoznávající více antigenů mohou proto produkovat klinicky relevantní účinky proti všem třem virům.

Nedávné studie rozšířily počet cílených virů a zahrnovaly HHV6B, BK virus a Varicella-zoster virus (VZV). V nedávné studii bylo 11 pacientů léčeno VST cílenými 5-viry (CMV, EBV, Adv, HHV6B, BKV), které byly vytvořeny pomocí rychlého protokolu s překrývajícími se peptidy zahrnujícími 12 virových proteinů. Infuze VST vedla u těchto pacientů k 94% míře antivirové odpovědi (kompletní nebo částečné odpovědi proti CMV=3/3, EBV=5/5, Adv=1/1, HHV6B=2/2, BKV=6/7). U dvou pacientů, kteří dostali 5virovou VST, se vyvinula mikroangiopatie spojená s transplantací, která byla považována za sekundární k HSCT a nesouvisející s infuzí VST. U jednoho z těchto pacientů se vyvinula kožní GVHD II. stupně, která se zlepšila při lokální terapii. V jiné nedávné studii bylo deset dospělých pacientů profylakticky léčeno VST specifickou pro CMV, EBV, Adv a Varicella (VZV). Tyto VST byly vytvořeny s použitím dendritických buněk odvozených od dárce, které byly infikovány buď Ad5f35-pp65 nebo vakcínou varivax, a poté byly spojeny a použity ke stimulaci dárcovských PBMC. Všech deset pacientů bylo chráněno proti EBV, Adv a VZV. U šesti pacientů došlo k reaktivaci CMV, ale pouze jeden vyžadoval antivirovou terapii. Z těchto 10 pacientů se u 7 vyvinula akutní nebo chronická GVHD, ačkoli ve srovnání s neléčenou skupinou ve stejné instituci se míra GVHD významně nelišila. Bylo tedy možné zaměřit se na rozšířený panel virů pomocí jediného produktu VST.