Lymphocytes T pour la prévention ou le traitement des infections virales après une greffe de cellules souches hématopoïétiques (NATS)

Les infections virales sont normalement contrôlées par l'immunité des lymphocytes T et sont une cause de morbidité et de mortalité importantes pendant la période de récupération immunitaire après une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH). Le risque d'infection dépend du degré d'inadéquation des tissus entre le donneur et le receveur et de l'état immunitaire du donneur, y compris le degré et la durée de l'immunosuppression après la transplantation. La réactivation de virus latents tels que le cytomégalovirus (CMV), le virus d'Epstein-Barr (EBV) et l'herpèsvirus humain 6B (HHV6) est courante et provoque souvent une maladie symptomatique. Les réactivations des polyomavirus virus BK et virus JC sont également courantes et provoquent fréquemment une maladie rénale, y compris une cystite hémorragique et, moins fréquemment, une maladie neurologique (leucoencéphalopathie multifocale envahissante). Les virus respiratoires tels que l'adénovirus et le parainfluenza humain provoquent également fréquemment une infection. Les agents pharmacologiques antiviraux ne sont efficaces que contre certains de ces virus ; leur utilisation est coûteuse et associée à des toxicités importantes et à la prolifération de mutants résistants aux médicaments. Comme le retard dans la récupération de la réponse immunitaire cellulaire spécifique au virus est clairement associé à la réactivation virale et à la maladie chez ces patients, l'immunothérapie cellulaire pour restaurer l'immunité spécifique au virus est une option intéressante qui a déjà été utilisée avec succès pour cibler plusieurs de ces virus.

Pour élargir la spécificité des lignées de cellules T uniques afin d'inclure les trois agents pathogènes viraux les plus courants des receveurs de cellules souches, les chercheurs ont réactivé les cellules T spécifiques du CMV et de l'adénovirus en utilisant des cellules mononucléaires transduites avec un vecteur adénoviral recombinant codant pour l'antigène CMV pp65 (Ad5f35CMVpp65) . Des stimulations ultérieures avec EBV-LCL transduites avec le même vecteur ont à la fois réactivé les cellules T spécifiques de l'EBV et maintenu l'expansion de l'adénovirus activé et des cellules T spécifiques du CMV. Cette méthode a produit de manière fiable des lymphocytes T dotés d'une fonction cytotoxique spécifique aux trois virus, que les chercheurs ont infusés à 14 receveurs de cellules souches dans une étude de prophylaxie de phase I. Les chercheurs ont observé une récupération de l'immunité contre le CMV et l'EBV chez tous les patients, mais une augmentation des lymphocytes T spécifiques à l'adénovirus n'a été observée que chez les patients qui présentaient des signes d'infection par l'adénovirus avant la perfusion. Une étude de suivi dans laquelle la fréquence des cellules T spécifiques de l'adénovirus a été augmentée dans les cellules T infusées a produit des résultats similaires, soulignant ainsi l'importance de l'antigène endogène pour favoriser l'expansion des cellules T infusées in vivo. Néanmoins, tous les patients des deux essais cliniques présentant une infection ou une réactivation par le CMV, l'adénovirus ou l'EBV avant la perfusion ont pu éliminer l'infection, y compris un patient atteint d'une pneumonie adénovirale sévère nécessitant une assistance ventilatoire. Les cellules T reconnaissant plusieurs antigènes peuvent donc produire des effets cliniquement pertinents contre les trois virus.

Des études récentes ont étendu le nombre de virus ciblés et inclus le virus HHV6B, le virus BK et le virus varicelle-zona (VZV). Dans une étude récente, 11 patients ont été traités avec VST ciblant 5 virus (CMV, EBV, Adv, HHV6B, BKV) qui ont été générés à l'aide d'un protocole rapide avec des peptides se chevauchant englobant 12 protéines virales. La perfusion de VST a entraîné un taux de réponse antivirale de 94 % chez ces patients (réponses complètes ou partielles contre le CMV=3/3, EBV=5/5, Adv=1/1, HHV6B=2/2, BKV=6/7). Deux des patients qui ont reçu le VST à 5 virus ont développé une microangiopathie associée à la greffe, qui a été jugée secondaire à la GCSH et non liée à la perfusion de VST. L'un de ces patients a développé une GVHD cutanée de grade II, qui s'est améliorée avec un traitement topique. Dans une autre étude récente, dix patients adultes ont été traités de manière prophylactique avec des VST spécifiques du CMV, de l'EBV, de l'Adv et de la Varicelle (VZV). Ces VST ont été générés à l'aide de cellules dendritiques dérivées de donneurs qui ont été infectées avec Ad5f35-pp65 ou avec le vaccin varivax, puis ont été regroupées et utilisées pour stimuler les PBMC du donneur. Les dix patients étaient tous protégés contre l'EBV, l'Adv et le VZV. Six patients ont développé une réactivation du CMV, mais un seul a nécessité un traitement antiviral. Sur ces 10 patients, 7 ont développé une GVHD aiguë ou chronique, bien que par rapport à un groupe non traité dans le même établissement, le taux de GVHD ne diffère pas significativement. Ainsi, il a été possible de cibler un panel étendu de virus avec un seul produit VST.