T-lymfocyten voor preventie of behandeling van virale infecties na hematopoietische stamceltransplantatie (NATS)

Virale infecties worden normaal gecontroleerd door T-celimmuniteit en zijn een oorzaak van aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit tijdens de periode van immuunherstel na hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT). Het risico op infectie wordt beïnvloed door de mate van weefselmismatch tussen donor en ontvanger en de immuunstatus van de donor, inclusief de mate en duur van immunosuppressie na transplantatie. Reactivering van latente virussen zoals cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr-virus (EBV) en humaan herpesvirus 6B (HHV6) komen vaak voor en veroorzaken vaak symptomatische ziekte. Reactiveringen van de polyomavirussen BK-virus en JC-virus komen ook vaak voor en veroorzaken vaak nierziekte waaronder hemorragische cystitis en minder vaak neurologische ziekte (pervasieve multifocale leuko-encefalopathie). Ademhalingsvirussen zoals adenovirus en menselijke para-influenza veroorzaken ook vaak infecties. Antivirale farmacologische middelen zijn alleen effectief tegen enkele van deze virussen; het gebruik ervan is kostbaar en gaat gepaard met aanzienlijke toxiciteit en de uitgroei van geneesmiddelresistente mutanten. Aangezien vertraging in het herstel van virusspecifieke cellulaire immuunrespons duidelijk geassocieerd is met virale reactivering en ziekte bij deze patiënten, is cellulaire immunotherapie om virusspecifieke immuniteit te herstellen een aantrekkelijke optie die al met succes is gebruikt om verschillende van deze virussen aan te pakken.

Om de specificiteit van afzonderlijke T-cellijnen uit te breiden tot de drie meest voorkomende virale pathogenen van stamcelontvangers, hebben de onderzoekers CMV- en adenovirus-specifieke T-cellen gereactiveerd door mononucleaire cellen te gebruiken die zijn getransduceerd met een recombinante adenovirale vector die codeert voor het CMV-antigeen pp65 (Ad5f35CMVpp65). . Daaropvolgende stimulaties met EBV-LCL getransduceerd met dezelfde vector reactiveerden zowel EBV-specifieke T-cellen als handhaafden de expansie van het geactiveerde adenovirus en CMV-specifieke T-cellen. Deze methode produceerde op betrouwbare wijze T-cellen met een cytotoxische functie die specifiek is voor alle drie de virussen, die de onderzoekers infuseerden in 14 stamcelontvangers in een Fase I-profylaxestudie. De onderzoekers zagen herstel van de immuniteit tegen CMV en EBV bij alle patiënten, maar een toename van adenovirus-specifieke T-cellen werd alleen waargenomen bij patiënten die vóór de infusie tekenen van adenovirusinfectie hadden. Een vervolgstudie waarin de frequentie van adenovirus-specifieke T-cellen in de geïnfundeerde T-cellen werd verhoogd, leverde vergelijkbare resultaten op, waarmee het belang van endogeen antigeen werd benadrukt om de expansie van geïnfundeerde T-cellen in vivo te bevorderen. Desalniettemin waren alle patiënten in beide klinische onderzoeken met pre-infusie CMV-, adenovirus- of EBV-infectie of -reactivering in staat om de infectie te genezen, inclusief één patiënt met ernstige adenovirale pneumonie die beademing nodig had. T-cellen die meerdere antigenen herkennen, kunnen daarom klinisch relevante effecten produceren tegen alle drie de virussen.

Recente studies hebben het aantal gerichte virussen uitgebreid en omvatten HHV6B, BK-virus en Varicella-zoster-virus (VZV). In een recent onderzoek werden 11 patiënten behandeld met VST gericht op 5 virussen (CMV, EBV, Adv, HHV6B, BKV) die werden gegenereerd met behulp van een snel protocol met overlappende peptiden die 12 virale eiwitten omvatten. VST-infusie resulteerde in een antivirale respons van 94% bij deze patiënten (volledige of gedeeltelijke respons tegen CMV=3/3, EBV=5/5, Adv=1/1, HHV6B=2/2, BKV=6/7). Twee van de patiënten die 5-virus VST kregen, ontwikkelden transplantatie-geassocieerde microangiopathie, die secundair werd geacht aan HSCT en niet gerelateerd was aan VST-infusie. Een van deze patiënten ontwikkelde huid-GVHD graad II, die verbeterde met lokale therapie. In een andere recente studie werden tien volwassen patiënten profylactisch behandeld met VST specifiek voor CMV, EBV, Adv en Varicella (VZV). Deze VST's werden gegenereerd met behulp van van een donor afkomstige dendritische cellen die waren geïnfecteerd met Ad5f35-pp65 of met het varivax-vaccin, en werden vervolgens samengevoegd en gebruikt om donor-PBMC's te stimuleren. Alle tien patiënten waren beschermd tegen EBV, Adv en VZV. Zes patiënten ontwikkelden CMV-reactivering, maar slechts één had antivirale therapie nodig. Van deze 10 patiënten ontwikkelden er 7 acute of chronische GVHD, hoewel het aantal GVHD niet significant verschilde in vergelijking met een niet-behandelde groep in dezelfde instelling. Het was dus mogelijk om met één VST-product een uitgebreid panel van virussen aan te pakken.