T-lymfocytter til forebyggelse eller behandling af virale infektioner efter hæmatopoietisk stamcelletransplantation (NATS)

Virale infektioner styres normalt af T-celleimmunitet og er en årsag til signifikant morbiditet og dødelighed i perioden med immunrestitution efter hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT). Risikoen for infektion påvirkes af graden af ​​vævsmismatch mellem donor og modtager og donorens immunstatus, herunder graden og længden af ​​immunsuppression efter transplantation. Reaktivering af latente vira såsom cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr virus (EBV) og Human Herpesvirus 6B (HHV6) er almindelige og forårsager ofte symptomatisk sygdom. Reaktiveringer af polyomavira BK-virus og JC-virus er også almindelige og forårsager hyppigt nyresygdom, herunder hæmoragisk blærebetændelse og mindre almindeligt neurologisk sygdom (gennemgribende multifokal leukoencefalopati). Luftvejsvira som adenovirus og human parainfluenza forårsager også ofte infektion. Antivirale farmakologiske midler er kun effektive mod nogle af disse vira; deres anvendelse er dyr og forbundet med betydelig toksicitet og udvækst af lægemiddelresistente mutanter. Da forsinkelse i genopretning af virusspecifik cellulær immunrespons tydeligt er forbundet med viral reaktivering og sygdom hos disse patienter, er cellulær immunterapi for at genoprette viral-specifik immunitet en attraktiv mulighed, som allerede er blevet brugt med succes til at målrette mod flere af disse vira.

For at udvide specificiteten af ​​enkelte T-cellelinjer til at omfatte de tre mest almindelige virale patogener fra stamcellemodtagere, reaktiverede efterforskerne CMV- og adenovirus-specifikke T-celler ved at bruge mononukleære celler transduceret med en rekombinant adenoviral vektor, der koder for CMV-antigenet pp65 (Ad5f35CMVpp65) . Efterfølgende stimuleringer med EBV-LCL transduceret med den samme vektor reaktiverede både EBV-specifikke T-celler og opretholdt udvidelsen af ​​det aktiverede adenovirus og CMV-specifikke T-celler. Denne metode producerede pålideligt T-celler med cytotoksisk funktion specifik for alle tre vira, som efterforskerne infunderede i 14 stamcellemodtagere i et fase I-profylaksestudie. Forskerne observerede genopretning af immunitet over for CMV og EBV hos alle patienter, men en stigning i adenovirus-specifikke T-celler blev kun set hos patienter, der havde tegn på adenovirusinfektion præ-infusion. En opfølgende undersøgelse, hvor frekvensen af ​​adenovirus-specifikke T-celler blev øget i de infunderede T-celler, gav lignende resultater, hvilket fremhævede vigtigheden af ​​endogent antigen for at fremme ekspansionen af ​​infunderede T-celler in vivo. Ikke desto mindre var alle patienter i begge kliniske forsøg med pre-infusion CMV, adenovirus eller EBV infektion eller reaktivering i stand til at fjerne infektionen, inklusive en patient med svær adenoviral lungebetændelse, der krævede ventilatorisk støtte. T-celler, der genkender flere antigener, kan derfor producere klinisk relevante virkninger mod alle tre vira.

Nylige undersøgelser har udvidet antallet af målrettede vira og inkluderet HHV6B, BK-virus og Varicella-zoster-virus (VZV). I en nylig undersøgelse blev 11 patienter behandlet med VST rettet mod 5-vira (CMV, EBV, Adv, HHV6B, BKV), som blev genereret ved hjælp af en hurtig protokol med overlappende peptider omfattende 12 viralt protein. VST-infusion resulterede i en antiviral responsrate på 94 % hos disse patienter (komplet eller delvis respons mod CMV=3/3, EBV=5/5, Adv=1/1, HHV6B=2/2, BKV=6/7). To af patienterne, der modtog 5-virus VST, udviklede transplantationsassocieret mikroangiopati, som blev anset for sekundær til HSCT og ikke relateret til VST-infusion. En af disse patienter udviklede grad II hud GVHD, som blev forbedret med topikal terapi. I en anden nylig undersøgelse blev ti voksne patienter profylaktisk behandlet med VST specifik for CMV, EBV, Adv og Varicella (VZV). Disse VST'er blev genereret ved hjælp af donor-afledte dendritiske celler, som var inficeret med enten Ad5f35-pp65 eller med varivax-vaccine, og blev derefter poolet og brugt til at stimulere donor-PBMC'er. Alle ti patienter var beskyttet mod EBV, Adv og VZV. Seks patienter udviklede CMV-reaktivering, men kun én krævede antiviral behandling. Af disse 10 patienter udviklede 7 akut eller kronisk GVHD, men sammenlignet med en ikke-behandlet gruppe på samme institution afveg frekvensen af ​​GVHD ikke signifikant. Det har således været muligt at målrette et udvidet panel af vira med et enkelt VST-produkt.