T-Lymphozyten zur Vorbeugung oder Behandlung von Virusinfektionen nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation (NATS)

Virusinfektionen werden normalerweise durch die T-Zell-Immunität kontrolliert und sind eine Ursache für eine signifikante Morbidität und Mortalität während der Zeit der Immunerholung nach einer Transplantation hämatopoetischer Stammzellen (HSCT). Das Infektionsrisiko wird durch den Grad der Gewebefehlpaarung zwischen Spender und Empfänger und den Immunstatus des Spenders beeinflusst, einschließlich des Ausmaßes und der Dauer der Immunsuppression nach der Transplantation. Die Reaktivierung latenter Viren wie Cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr-Virus (EBV) und Humanes Herpesvirus 6B (HHV6) ist häufig und verursacht häufig symptomatische Erkrankungen. Reaktivierungen der Polyomaviren BK-Virus und JC-Virus sind ebenfalls häufig und verursachen häufig Nierenerkrankungen einschließlich hämorrhagischer Zystitis und seltener neurologische Erkrankungen (pervasive multifokale Leukenzephalopathie). Atemwegsviren wie Adenovirus und humane Parainfluenza verursachen ebenfalls häufig Infektionen. Antivirale pharmakologische Mittel sind nur gegen einige dieser Viren wirksam; ihre Verwendung ist kostspielig und mit erheblichen Toxizitäten und dem Auswachsen von arzneimittelresistenten Mutanten verbunden. Da die Verzögerung der Wiederherstellung der virusspezifischen zellulären Immunantwort bei diesen Patienten eindeutig mit einer viralen Reaktivierung und Erkrankung verbunden ist, ist die zelluläre Immuntherapie zur Wiederherstellung der virusspezifischen Immunität eine attraktive Option, die bereits erfolgreich zur Bekämpfung mehrerer dieser Viren eingesetzt wurde.

Um die Spezifität einzelner T-Zelllinien auf die drei häufigsten viralen Pathogene von Stammzellempfängern zu erweitern, reaktivierten die Forscher CMV- und Adenovirus-spezifische T-Zellen, indem sie mononukleäre Zellen verwendeten, die mit einem rekombinanten adenoviralen Vektor transduziert wurden, der das CMV-Antigen pp65 (Ad5f35CMVpp65) codiert. . Nachfolgende Stimulationen mit EBV-LCL, transduziert mit demselben Vektor, reaktivierten sowohl EBV-spezifische T-Zellen als auch hielten die Expansion des aktivierten Adenovirus und der CMV-spezifischen T-Zellen aufrecht. Diese Methode produzierte zuverlässig T-Zellen mit zytotoxischer Funktion, die für alle drei Viren spezifisch sind, die die Forscher in einer Phase-I-Prophylaxestudie in 14 Stammzellempfänger infundierten. Die Forscher beobachteten bei allen Patienten eine Wiederherstellung der Immunität gegen CMV und EBV, aber ein Anstieg der Adenovirus-spezifischen T-Zellen wurde nur bei Patienten beobachtet, bei denen vor der Infusion Anzeichen einer Adenovirus-Infektion vorlagen. Eine Folgestudie, in der die Häufigkeit Adenovirus-spezifischer T-Zellen in den infundierten T-Zellen erhöht wurde, lieferte ähnliche Ergebnisse und unterstreicht damit die Bedeutung des endogenen Antigens zur Förderung der Expansion von infundierten T-Zellen in vivo. Dennoch konnten alle Patienten in beiden klinischen Studien mit CMV-, Adenovirus- oder EBV-Infektion oder -Reaktivierung vor der Infusion die Infektion beseitigen, einschließlich eines Patienten mit schwerer adenoviraler Pneumonie, der eine Beatmungsunterstützung benötigte. T-Zellen, die mehrere Antigene erkennen, können daher klinisch relevante Wirkungen gegen alle drei Viren hervorrufen.

Jüngste Studien haben die Anzahl der Zielviren erweitert und umfassen HHV6B, BK-Virus und Varizella-Zoster-Virus (VZV). In einer kürzlich durchgeführten Studie wurden 11 Patienten mit VST behandelt, die auf 5 Viren (CMV, EBV, Adv, HHV6B, BKV) abzielten, die unter Verwendung eines schnellen Protokolls mit überlappenden Peptiden erzeugt wurden, die 12 virale Proteine ​​umfassten. Die VST-Infusion führte bei diesen Patienten zu einer antiviralen Ansprechrate von 94 % (vollständiges oder teilweises Ansprechen gegen CMV = 3/3, EBV = 5/5, Adv = 1/1, HHV6B = 2/2, BKV = 6/7). Zwei der Patienten, die 5-Virus-VST erhielten, entwickelten eine transplantationsassoziierte Mikroangiopathie, die als sekundär zur HSCT und ohne Zusammenhang mit der VST-Infusion angesehen wurde. Einer dieser Patienten entwickelte eine GvHD der Haut Grad II, die sich durch eine topische Therapie verbesserte. In einer anderen kürzlich durchgeführten Studie wurden zehn erwachsene Patienten prophylaktisch mit VST behandelt, das spezifisch für CMV, EBV, Adv und Varicella (VZV) ist. Diese VSTs wurden unter Verwendung von Spender-abgeleiteten dendritischen Zellen erzeugt, die entweder mit Ad5f35-pp65 oder mit Varivax-Impfstoff infiziert und dann gepoolt und verwendet wurden, um Spender-PBMCs zu stimulieren. Alle zehn Patienten waren gegen EBV, Adv und VZV geschützt. Sechs Patienten entwickelten eine CMV-Reaktivierung, aber nur einer benötigte eine antivirale Therapie. Von diesen 10 Patienten entwickelten 7 eine akute oder chronische GVHD, obwohl sich die GVHD-Rate im Vergleich zu einer nicht behandelten Gruppe in derselben Einrichtung nicht signifikant unterschied. Somit war es möglich, mit einem einzigen VST-Produkt auf eine große Zahl von Viren abzuzielen.