T-limfociták hematopoietikus őssejt-transzplantációt követő vírusfertőzések megelőzésére vagy kezelésére (NATS)

A vírusfertőzéseket általában a T-sejtes immunitás szabályozza, és jelentős morbiditást és mortalitást okoznak a hematopoietikus őssejt-transzplantáció (HSCT) utáni immunrendszer helyreállításának időszakában. A fertőzés kockázatát befolyásolja a donor és a recipiens közötti szöveti eltérés mértéke, valamint a donor immunállapota, beleértve a transzplantációt követő immunszuppresszió mértékét és időtartamát. A látens vírusok, például a citomegalovírus (CMV), az Epstein-Barr vírus (EBV) és a humán herpeszvírus 6B (HHV6) reaktiválása gyakori, és gyakran tüneti betegséget okoz. A BK vírus és a JC vírus poliomavírusok reaktiválása szintén gyakori, és gyakran okoz vesebetegséget, beleértve a vérzéses cystitist és ritkábban neurológiai betegséget (pervazív multifokális leukoencephalopathia). A légúti vírusok, például az adenovírus és a humán parainfluenza is gyakran okoznak fertőzést. A vírusellenes farmakológiai szerek csak néhány vírus ellen hatásosak; Használatuk költséges, és jelentős toxicitással és a gyógyszerrezisztens mutánsok növekedésével jár. Mivel a vírusspecifikus celluláris immunválasz felépülésének késleltetése egyértelműen összefüggésbe hozható a vírus reaktiválásával és betegségeivel ezeknél a betegeknél, a vírusspecifikus immunitás helyreállítására szolgáló celluláris immunterápia vonzó lehetőség, amelyet már sikeresen alkalmaztak több ilyen vírus megcélzására.

Az egyedi T-sejtvonalak specifitásának kiterjesztése érdekében az őssejt-recipiensek három leggyakoribb víruspatogénjére, a kutatók a CMV- és az adenovírus-specifikus T-sejteket újraaktiválták a pp65 CMV-antigént (Ad5f35CMVpp65) kódoló rekombináns adenovírus-vektorral transzdukált mononukleáris sejtekkel. . Az ugyanazzal a vektorral transzdukált EBV-LCL-lel végzett későbbi stimulációk egyaránt újraaktiválták az EBV-specifikus T-sejteket, és fenntartották az aktivált adenovírus és CMV-specifikus T-sejtek terjedését. Ezzel a módszerrel megbízhatóan termeltek mindhárom vírusra specifikus citotoxikus funkciójú T-sejteket, amelyeket a kutatók 14 őssejt-recipiensbe juttattak be az I. fázisú profilaxis vizsgálat során. A kutatók minden betegnél megfigyelték a CMV-vel és EBV-vel szembeni immunitás helyreállítását, de az adenovírus-specifikus T-sejtek számának növekedését csak azoknál a betegeknél figyelték meg, akiknél az infúzió előtt adenovírus-fertőzés jele volt. Hasonló eredményeket produkált egy utóvizsgálat, amelyben az adenovírus-specifikus T-sejtek gyakoriságát megnövelték az infúzióval bevitt T-sejtekben, így rávilágított az endogén antigén fontosságára az infundált T-sejtek in vivo terjedésének elősegítésében. Mindazonáltal mindkét klinikai vizsgálatban az infúzió előtti CMV-, adenovírus- vagy EBV-fertőzésben vagy reaktivációban szenvedő betegek mindegyike képes volt megszabadulni a fertőzéstől, köztük egy súlyos adenovirális tüdőgyulladásban szenvedő beteg, aki lélegeztetési támogatást igényelt. A több antigént felismerő T-sejtek ezért klinikailag releváns hatást fejthetnek ki mindhárom vírus ellen.

A közelmúltban végzett vizsgálatok kiterjesztették a célzott vírusok számát, beleértve a HHV6B-t, a BK-vírust és a Varicella-zoster vírust (VZV). Egy közelmúltban végzett vizsgálatban 11 beteget kezeltek VST-vel, amely 5-vírusokat (CMV, EBV, Adv, HHV6B, BKV) céloz meg, amelyeket egy gyors protokoll segítségével állítottak elő, 12 vírusfehérjét tartalmazó, átfedő peptidekkel. A VST infúzió 94%-os antivirális válaszarányt eredményezett ezeknél a betegeknél (teljes vagy részleges válasz a CMV ellen=3/3, EBV=5/5, Adv=1/1, HHV6B=2/2, BKV=6/7). Az 5-vírusos VST-t kapott betegek közül kettőnél transzplantációval összefüggő mikroangiopátia alakult ki, amelyet másodlagosnak tekintettek a HSCT-hez képest, és nem volt összefüggésben a VST infúzióval. Az egyik betegnél II. fokozatú bőr GVHD alakult ki, amely helyi kezeléssel javult. Egy másik nemrégiben végzett vizsgálatban tíz felnőtt beteget profilaktikusan kezeltek CMV-re, EBV-re, Adv-re és Varicella-ra (VZV) specifikus VST-vel. Ezeket a VST-ket donor eredetű dendritikus sejtek felhasználásával állítottuk elő, amelyeket Ad5f35-pp65-tel vagy varivax vakcinával fertőztünk meg, majd egyesítettük, és a donor PBMC-k stimulálására használták. Mind a tíz beteg védett volt az EBV, az Adv és a VZV ellen. Hat betegnél alakult ki CMV reaktiváció, de csak egy betegnél volt szükség vírusellenes kezelésre. Ebből a 10 betegből 7-nél alakult ki akut vagy krónikus GVHD, bár az ugyanabban az intézményben nem kezelt csoporthoz képest a GVHD aránya nem tért el szignifikánsan. Így egyetlen VST-termékkel egy kiterjesztett víruscsoportot lehetett megcélozni.