T-lymfocytter for forebygging eller behandling av virusinfeksjoner etter hematopoetisk stamcelletransplantasjon (NATS)

Virusinfeksjoner kontrolleres normalt av T-celleimmunitet og er en årsak til betydelig sykelighet og dødelighet i perioden med immunrestitusjon etter hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT). Risiko for infeksjon påvirkes av graden av vevsmismatch mellom donor og mottaker og immunstatusen til giveren, inkludert graden og lengden av immunsuppresjon etter transplantasjon. Reaktivering av latente virus som cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr-virus (EBV) og Human Herpesvirus 6B (HHV6) er vanlig og forårsaker ofte symptomatisk sykdom. Reaktiveringer av polyomavirusene BK-virus og JC-virus er også vanlige og forårsaker ofte nyresykdom inkludert hemorragisk cystitt og mindre vanlig nevrologisk sykdom (gjennomgripende multifokal leukoencefalopati). Luftveisvirus som adenovirus og human parainfluensa forårsaker også ofte infeksjon. Antivirale farmakologiske midler er bare effektive mot noen av disse virusene; bruken av dem er kostbar, og assosiert med betydelig toksisitet og utveksten av medikamentresistente mutanter. Ettersom forsinkelse i utvinning av virusspesifikk cellulær immunrespons tydelig er assosiert med viral reaktivering og sykdom hos disse pasientene, er cellulær immunterapi for å gjenopprette virusspesifikk immunitet et attraktivt alternativ som allerede har blitt brukt med hell for å målrette mot flere av disse virusene.

For å utvide spesifisiteten til enkelt-T-cellelinjer til å inkludere de tre vanligste virale patogenene til stamcellemottakere, reaktiverte etterforskerne CMV- og adenovirusspesifikke T-celler ved å bruke mononukleære celler transdusert med en rekombinant adenoviral vektor som koder for CMV-antigenet pp65 (Ad5f35CMVpp65) . Påfølgende stimuleringer med EBV-LCL transdusert med samme vektor reaktiverte både EBV-spesifikke T-celler og opprettholdt utvidelsen av det aktiverte adenoviruset og CMV-spesifikke T-celler. Denne metoden produserte pålitelig T-celler med cytotoksisk funksjon spesifikk for alle tre virusene, som etterforskerne infunderte i 14 stamcellemottakere i en fase I-profylaksestudie. Etterforskerne observerte gjenoppretting av immunitet mot CMV og EBV hos alle pasienter, men en økning i adenovirusspesifikke T-celler ble bare sett hos pasienter som hadde tegn på adenovirusinfeksjon før infusjon. En oppfølgingsstudie der frekvensen av adenovirusspesifikke T-celler ble økt i de infunderte T-cellene ga lignende resultater, og fremhever dermed viktigheten av endogent antigen for å fremme utvidelsen av infunderte T-celler in vivo. Likevel var alle pasienter i begge kliniske studier med pre-infusjon CMV, adenovirus eller EBV-infeksjon eller reaktivering i stand til å fjerne infeksjonen, inkludert en pasient med alvorlig adenoviral pneumoni som trengte ventilasjonsstøtte. T-celler som gjenkjenner flere antigener kan derfor gi klinisk relevante effekter mot alle tre virusene.

Nyere studier har utvidet antallet målrettede virus, og inkludert HHV6B, BK-virus og Varicella-zoster-virus (VZV). I en nylig studie ble 11 pasienter behandlet med VST rettet mot 5-virus (CMV, EBV, Adv, HHV6B, BKV) som ble generert ved hjelp av en rask protokoll med overlappende peptider som omfatter 12 viralt protein. VST-infusjon resulterte i en antiviral responsrate på 94 % hos disse pasientene (fullstendig eller delvis respons mot CMV=3/3, EBV=5/5, Adv=1/1, HHV6B=2/2, BKV=6/7). To av pasientene som fikk 5-virus VST utviklet transplantasjonsassosiert mikroangiopati, som ble ansett som sekundær til HSCT og ikke relatert til VST-infusjon. En av disse pasientene utviklet grad II hud GVHD, som ble bedre med lokal terapi. I en annen nylig studie ble ti voksne pasienter profylaktisk behandlet med VST spesifikt for CMV, EBV, Adv og Varicella (VZV). Disse VST-ene ble generert ved bruk av donor-avledede dendrittiske celler som ble infisert med enten Ad5f35-pp65 eller med varivax-vaksine, og ble deretter slått sammen og brukt til å stimulere donor-PBMC-er. Alle ti pasientene ble beskyttet mot EBV, Adv og VZV. Seks pasienter utviklet CMV-reaktivering, men bare én krevde antiviral behandling. Av disse 10 pasientene utviklet 7 akutt eller kronisk GVHD, men sammenlignet med en ikke-behandlet gruppe ved samme institusjon skilte ikke frekvensen av GVHD seg signifikant. Dermed har det vært mulig å målrette et utvidet panel av virus med ett enkelt VST-produkt.