造血幹細胞移植後のウイルス感染の予防または治療のための T リンパ球 (NATS)
造血幹細胞移植後のウイルス感染の予防または治療のための ex vivo 拡大 T リンパ球が標的とする新規抗原
このフェーズ I 用量漸増試験は、CMV、EBV、アデノウイルス、HHV6、BK ウイルス、JC ウイルス、およびヒト パラインフルエンザ 3 (HPIV3) に対する抗ウイルス活性を備えた、迅速に生成されたマルチウイルス特異的 T 細胞製品の安全性を評価するように設計されています。適格なHSCTドナーに由来します。
この試験では、EBV、CMV、アデノウイルス、HHV6、BKV、JCV を発症するリスクがある同種造血幹細胞移植 (HSCT) のレシピエントに注入するために、広域マルチウイルス特異的 T 細胞の迅速な生成プロトコルを利用します。および/またはHPIV3、またはPCR /培養で確認されたEBV、CMV、アデノウイルス、HHV6、BKV、JCV、および/またはHPIV3のアクティブな感染が少なくとも14日間の標準的な抗ウイルス療法で解決できなかった場合(利用可能な場合)そして許容されます)。 これらの細胞はHSCTドナーに由来し、研究薬剤は、用量制限毒性(DLT)の証拠について各用量で評価されます。
この研究には 2 つのアームがあります。アーム A には予防的治療を受ける患者が含まれ、アーム B には標的ウイルスによる 1 つ以上の活動性感染症に対して VST を受ける患者が含まれます。 研究群の決定は、患者の臨床状態によって決定されます。 治験群はそれぞれ、安全性エンドポイントと二次エンドポイントについて分析されます。
調査の概要
詳細な説明
ウイルス感染は通常、T 細胞免疫によって制御され、造血幹細胞移植 (HSCT) 後の免疫回復期間中の重大な罹患率と死亡率の原因となります。 感染のリスクは、ドナーとレシピエントの間の組織の不一致の程度、および移植後の免疫抑制の程度と長さを含むドナーの免疫状態によって影響を受けます。 サイトメガロ ウイルス (CMV)、エプスタイン-バー ウイルス (EBV)、およびヒト ヘルペス ウイルス 6B (HHV6) などの潜伏ウイルスの再活性化は一般的であり、しばしば症候性疾患を引き起こします。 ポリオーマウイルス BK ウイルスおよび JC ウイルスの再活性化も一般的であり、出血性膀胱炎やあまり一般的ではない神経疾患 (広汎性多巣性白質脳症) などの腎疾患を頻繁に引き起こします。アデノウイルスやヒトパラインフルエンザなどの呼吸器系ウイルスも感染を引き起こすことがよくあります。 抗ウイルス薬理学的薬剤は、これらのウイルスの一部に対してのみ有効です。それらの使用は費用がかかり、重大な毒性と薬剤耐性突然変異体の成長に関連しています。 ウイルス特異的細胞性免疫応答の回復の遅延は、これらの患者のウイルス再活性化および疾患と明確に関連しているため、ウイルス特異的免疫を回復するための細胞免疫療法は、これらのウイルスのいくつかを標的とするためにすでに成功裏に使用されている魅力的なオプションです。
単一の T 細胞株の特異性を広げて、幹細胞レシピエントの 3 つの最も一般的なウイルス病原体を含めるために、研究者は、CMV 抗原 pp65 (Ad5f35CMVpp65) をコードする組換えアデノウイルスベクターで形質導入された単核細胞を使用して、CMV およびアデノウイルス特異的 T 細胞を再活性化しました。 . 同じベクターで形質導入された EBV-LCL によるその後の刺激により、EBV 特異的 T 細胞が再活性化され、活性化されたアデノウイルスと CMV 特異的 T 細胞の増殖が維持されました。 この方法により、3 つのウイルスすべてに特異的な細胞傷害機能を持つ T 細胞が確実に生成され、研究者はこれを第 I 相予防研究で 14 人の幹細胞レシピエントに注入しました。 研究者らは、すべての患者で CMV および EBV に対する免疫の回復を観察しましたが、アデノウイルス特異的 T 細胞の増加は、注入前にアデノウイルス感染の証拠があった患者でのみ見られました。 注入されたT細胞でアデノウイルス特異的T細胞の頻度が増加した追跡調査でも同様の結果が得られ、注入されたT細胞のin vivoでの拡大を促進するための内因性抗原の重要性が強調されました。 それにもかかわらず、注入前のCMV、アデノウイルスまたはEBV感染または再活性化を伴う両方の臨床試験のすべての患者は、換気補助を必要とする重度のアデノウイルス肺炎の1人の患者を含め、感染を取り除くことができました。 したがって、複数の抗原を認識する T 細胞は、3 つのウイルスすべてに対して臨床的に関連する効果を生み出すことができます。
最近の研究では、HHV6B、BK ウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス (VZV) など、対象となるウイルスの数が増えています。 最近の研究では、11 人の患者が 5 ウイルス (CMV、EBV、Adv、HHV6B、BKV) をターゲットとする VST で治療されました。VST は、12 のウイルスタンパク質を含むペプチドが重複する迅速なプロトコルを使用して生成されました。 VST 注入は、これらの患者で 94% の抗ウイルス応答率をもたらしました (CMV=3/3、EBV=5/5、Adv=1/1、HHV6B=2/2、BKV=6/7 に対する完全または部分応答)。 5 ウイルス VST を受けた患者のうち 2 人は移植関連微小血管障害を発症しましたが、これは HSCT に続発し、VST 注入とは無関係であると見なされました。 これらの患者の 1 人は、局所療法で改善したグレード II の皮膚 GVHD を発症しました。 別の最近の研究では、10 人の成人患者が、CMV、EBV、Adv、および水痘 (VZV) に特異的な VST で予防的に治療されました。 これらの VST は、Ad5f35-pp65 または varivax ワクチンのいずれかに感染したドナー由来の樹状細胞を使用して生成され、プールされてドナー PBMC を刺激するために使用されました。 10 人の患者全員が EBV、Adv、および VZV から保護されました。 6 人の患者が CMV の再活性化を発症しましたが、抗ウイルス療法が必要だったのは 1 人だけでした。 これらの 10 人の患者のうち、7 人が急性または慢性の GVHD を発症しましたが、同じ施設で治療を受けていないグループと比較して、GVHD の発生率に有意差はありませんでした。 したがって、単一の VST 製品でウイルスの拡張パネルをターゲットにすることが可能です。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
-
-
District of Columbia
-
Washington、District of Columbia、アメリカ、20010
- Childrens National Medical Center
-
-
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 子
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
最初の VST 注入およびその後の注入時の受信者の包含基準:
-骨髄または末梢血幹細胞のいずれかを使用した以前の骨髄破壊的または非骨髄破壊的同種造血幹細胞移植 VST注入日の5日前まで。 VST は次のように管理されます。
- EBV、CMV、アデノウイルス、HHV6、BKV、JCV、および/または HPIV3 のリスクがある患者の予防。
- EBV、CMV、アデノウイルス、HHV6、BKV、JCV、および/または HPIV3 による再活性化または活動性感染症の治療で、少なくとも 14 日間の標準的な抗ウイルス療法 (利用可能で忍容性がある場合) で解決できなかった場合。 標的ウイルスによる複数の感染症に罹患している患者も対象となります。
- 注入時の臨床状態により、ステロイドを 0.5 mg/kg/日未満のプレドニゾンまたは同等量に漸減することができます。 3) Karnofsky/Lanskyスコアが50以上。
4) ビリルビン≦2倍、AST≦5倍、血清クレアチニン≦2倍、Hgb≧8.0g/dL(輸血により達成可能)。
5) 室内空気のパルスオキシメトリーが 90% を超える。 6) 利用可能なマルチウイルス特異的細胞傷害性 T リンパ球 7) 陰性の妊娠検査 (出産の可能性のある女性の場合)。 8) インフォームドコンセントを提供できる患者または親/保護者。
初回 VST 注入時およびその後の注入時の受信者除外基準
- -他の制御されていない感染症の患者。
- -ATG、カンパス、バシリキシマブ、または他のT細胞免疫抑制モノクローナル抗体をVST注入前の28日以内に投与された患者。
- -VST注入前の28日以内にドナーリンパ球注入または他の細胞療法(移植に関連する同種細胞を除く)を受けた。
- 急性 GVHD グレード II ~ IV の証拠。
- 悪性腫瘍の活動的かつ制御不能な再発。
- -グレード3以上の高ビリルビン血症の患者。
- -VST注入前の28日以内に治験(IND)製品を受け取った患者。
研究計画
研究はどのように設計されていますか?
デザインの詳細
- 主な目的:処理
- 割り当て:なし
- 介入モデル:単一グループの割り当て
- マスキング:なし(オープンラベル)
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
---|---|
実験的:予防と治療
HSCT 後の活動性ウイルス感染の予防および治療のためのウイルス特異的 T 細胞 (VST)。 1 x 10E7 /m2 (未操作の骨髄注入時に投与されたものよりも 1 桁以上少ない T 細胞数) から開始し、2 x 10E7/m2 および最終用量 5 x 10E7 に続く 3 つの異なる用量レベルVST/m2 |
このフェーズ I 用量漸増試験は、CMV、EBV、アデノウイルス、HHV6、BK ウイルス、JC ウイルス、およびヒト パラインフルエンザ 3 (HPIV3) に対する抗ウイルス活性を備えた、迅速に生成されたマルチウイルス特異的 T 細胞製品の安全性を評価するように設計されています。適格なHSCTドナーに由来します。 この試験では、EBV、CMV、アデノウイルス、HHV6、BKV、JCV を発症するリスクがある同種造血幹細胞移植 (HSCT) のレシピエントに注入するために、広域マルチウイルス特異的 T 細胞の迅速な生成プロトコルを利用します。および/またはHPIV3、またはPCR /培養で確認されたEBV、CMV、アデノウイルス、HHV6、BKV、JCV、および/またはHPIV3のアクティブな感染が少なくとも14日間の標準的な抗ウイルス療法で解決できなかった場合(利用可能な場合)そして許容されます)。 これらの細胞はHSCTドナーに由来し、研究薬剤は、用量制限毒性(DLT)の証拠について各用量で評価されます。 |
この研究は何を測定していますか?
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
---|---|---|
急性 GvHD の発生率 (グレード III-IV)
時間枠:最後の VST 投与から 45 日以内
|
VSTの最終投与から45日以内に急性GvHDグレードIII~IVの患者数
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最後の VST 投与から 45 日以内
|
CTCAE共通基準ガイドラインによる有害事象の発生率。
時間枠:最後の VST 投与から 45 日以内
|
2) VST の最終投与から 45 日以内にグレード 3~5 の注入関連の有害事象、または 3) 標準化された臨床評価フォームに基づく、最後の VST 投与から 45 日以内にグレード 4~5 の非血液学的有害事象。
|
最後の VST 投与から 45 日以内
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
---|---|---|
抗ウイルス反応
時間枠:1年
|
末梢血、および必要に応じて糞便と尿を、PCR アッセイによってウイルス負荷についてモニターします。 ウイルス負荷の応答は次のように定義されます。 完全な応答: PCR アッセイによる標的ウイルスのクリアランス。 部分反応: ベースラインから 1 log 以上のウイルス量の減少 混合反応: 1 回の標的感染ではベースラインから 1 log 以上のウイルス量の減少、2 回目の感染ではウイルス量の増加または変化なし。 安定疾患:部分奏効または進行として認定するには不十分な変化 進行:ベースラインから 1 log 以上の体液中のウイルス量の増加または疾患の他の部位への伝播。 |
1年
|
抗ウイルス免疫
時間枠:1年
|
抗ウイルス免疫の再構成: 患者の末梢血単核細胞は、ELIspot を使用してウイルス反応性 T 細胞の存在について評価され、MACS ガンマ キャプチャ キットを使用してフローサイトメトリーが評価され、標的ウイルスに特異的な末梢血 T 細胞の割合が評価されます。 |
1年
|
協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者:Michael D Keller, MD、Children's National Research Institute
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。
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