Limfocyty T do zapobiegania lub leczenia infekcji wirusowych po przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych (NATS)

Infekcje wirusowe są zwykle kontrolowane przez odporność limfocytów T i są przyczyną znacznej zachorowalności i śmiertelności w okresie regeneracji odporności po przeszczepie hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT). Na ryzyko zakażenia ma wpływ stopień niedopasowania tkanek między dawcą a biorcą oraz status immunologiczny dawcy, w tym stopień i czas trwania immunosupresji po przeszczepie. Reaktywacja utajonych wirusów, takich jak wirus cytomegalii (CMV), wirus Epsteina-Barra (EBV) i ludzki wirus opryszczki 6B (HHV6), jest powszechna i często powoduje chorobę objawową. Reaktywacje poliomawirusów wirusa BK i wirusa JC są również powszechne i często powodują choroby nerek, w tym krwotoczne zapalenie pęcherza i rzadziej choroby neurologiczne (całościowa wieloogniskowa leukoencefalopatia). Wirusy układu oddechowego, takie jak adenowirus i ludzka paragrypa, również często powodują infekcje. Przeciwwirusowe środki farmakologiczne są skuteczne tylko przeciwko niektórym z tych wirusów; ich stosowanie jest kosztowne i wiąże się ze znaczną toksycznością oraz rozwojem mutantów lekoopornych. Ponieważ opóźnienie w odzyskaniu komórkowej odpowiedzi immunologicznej specyficznej dla wirusa jest wyraźnie związane z reaktywacją wirusa i chorobą u tych pacjentów, immunoterapia komórkowa w celu przywrócenia odporności specyficznej dla wirusa jest atrakcyjną opcją, która została już z powodzeniem zastosowana do zwalczania kilku z tych wirusów.

Aby rozszerzyć specyficzność pojedynczych linii komórek T, aby obejmowały trzy najczęstsze patogeny wirusowe biorców komórek macierzystych, badacze reaktywowali komórki T specyficzne dla CMV i adenowirusa, stosując komórki jednojądrzaste transdukowane rekombinowanym wektorem adenowirusowym kodującym antygen CMV pp65 (Ad5f35CMVpp65) . Kolejne stymulacje EBV-LCL transdukowane tym samym wektorem zarówno reaktywowały komórki T specyficzne dla EBV, jak i utrzymywały ekspansję aktywowanych komórek T specyficznych dla adenowirusa i CMV. Ta metoda niezawodnie wytworzyła limfocyty T o funkcji cytotoksycznej swoistej dla wszystkich trzech wirusów, które badacze wstrzyknęli 14 biorcom komórek macierzystych w badaniu profilaktycznym fazy I. Badacze zaobserwowali powrót odporności na CMV i EBV u wszystkich pacjentów, ale wzrost liczby limfocytów T swoistych dla adenowirusa zaobserwowano tylko u pacjentów, którzy mieli dowody zakażenia adenowirusem przed infuzją. Dalsze badanie, w którym zwiększono częstotliwość limfocytów T specyficznych dla adenowirusa w komórkach T poddanych infuzji, dało podobne wyniki, podkreślając w ten sposób znaczenie endogennego antygenu dla promowania ekspansji komórek T poddanych infuzji in vivo. Niemniej jednak wszyscy pacjenci w obu badaniach klinicznych z infekcją lub reaktywacją CMV, adenowirusem lub EBV przed infuzją byli w stanie usunąć infekcję, w tym jeden pacjent z ciężkim adenowirusowym zapaleniem płuc wymagającym wspomagania wentylacji. Limfocyty T rozpoznające wiele antygenów mogą zatem wywoływać klinicznie istotne efekty przeciwko wszystkim trzem wirusom.

Ostatnie badania rozszerzyły liczbę docelowych wirusów i obejmowały HHV6B, wirus BK i wirus Varicella-zoster (VZV). W niedawnym badaniu 11 pacjentów leczono VST ukierunkowanymi na 5-wirusy (CMV, EBV, Adv, HHV6B, BKV), które wytworzono przy użyciu szybkiego protokołu z nakładającymi się peptydami obejmującymi 12 białek wirusowych. Wlew VST spowodował u tych pacjentów 94% odsetek odpowiedzi przeciwwirusowych (całkowite lub częściowe odpowiedzi przeciw CMV=3/3, EBV=5/5, Adv=1/1, HHV6B=2/2, BKV=6/7). U dwóch pacjentów, którzy otrzymali 5-wirusowy VST, rozwinęła się mikroangiopatia związana z przeszczepem, którą uznano za wtórną do HSCT i niezwiązaną z infuzją VST. U jednego z tych pacjentów rozwinęła się GVHD skóry stopnia II, która poprawiła się po terapii miejscowej. W innym niedawnym badaniu dziesięciu dorosłych pacjentów leczono profilaktycznie VST specyficznym dla CMV, EBV, Adv i Varicella (VZV). Te VST zostały wygenerowane przy użyciu komórek dendrytycznych pochodzących od dawcy, które zakażono Ad5f35-pp65 lub szczepionką varivax, a następnie połączono i wykorzystano do stymulacji PBMC dawcy. Wszystkich dziesięciu pacjentów było chronionych przed EBV, Adv i VZV. Sześciu pacjentów rozwinęło reaktywację CMV, ale tylko jeden wymagał leczenia przeciwwirusowego. Spośród tych 10 pacjentów u 7 rozwinęła się ostra lub przewlekła GVHD, chociaż w porównaniu z grupą nieleczoną w tej samej instytucji odsetek GVHD nie różnił się istotnie. W ten sposób możliwe było atakowanie rozszerzonego panelu wirusów za pomocą jednego produktu VST.