조혈모세포 이식 후 바이러스 감염 예방 또는 치료를 위한 T 림프구 (NATS)

바이러스 감염은 일반적으로 T 세포 면역에 의해 제어되며 조혈 줄기 세포 이식(HSCT) 후 면역 회복 기간 동안 상당한 이환율과 사망률의 원인입니다. 감염 위험은 기증자와 수혜자 사이의 조직 불일치 정도와 기증자의 면역 상태(이식 후 면역 억제 정도 및 기간 포함)에 의해 영향을 받습니다. CMV(cytomegalovirus), EBV(Epstein-Barr virus), HHV6(Human Herpesvirus 6B)와 같은 잠재성 바이러스의 재활성화는 일반적이며 종종 증상이 있는 질병을 유발합니다. 폴리오마바이러스 BK 바이러스 및 JC 바이러스의 재활성화도 일반적이며 빈번하게 출혈성 방광염을 포함한 신장 질환 및 덜 일반적으로 신경계 질환(전반성 다발성 백질뇌병증)을 유발합니다. 아데노바이러스 및 인간 파라인플루엔자와 같은 호흡기 바이러스도 자주 감염을 일으킵니다. 항바이러스 약물은 이러한 바이러스 중 일부에만 효과적입니다. 그들의 사용은 비용이 많이 들고 상당한 독성과 약물 내성 돌연변이의 파생물과 관련이 있습니다. 바이러스 특이적 세포 면역 반응의 회복 지연은 이러한 환자의 바이러스 재활성화 및 질병과 명확하게 연관되어 있기 때문에 바이러스 특이적 면역을 복원하기 위한 세포 면역 요법은 이미 여러 바이러스를 표적으로 하는 데 성공적으로 사용된 매력적인 옵션입니다.

단일 T 세포주의 특이성을 확대하여 줄기 세포 수용자의 가장 흔한 세 가지 바이러스 병원체를 포함하기 위해 연구원들은 CMV 항원 pp65(Ad5f35CMVpp65)를 암호화하는 재조합 아데노바이러스 벡터로 형질도입된 단핵 세포를 사용하여 CMV 및 아데노바이러스 특이 T 세포를 재활성화했습니다. . 동일한 벡터로 형질도입된 EBV-LCL에 의한 후속 자극은 EBV-특이 T 세포를 재활성화하고 활성화된 아데노바이러스 및 CMV-특이 T 세포의 팽창을 유지시켰다. 이 방법은 세 가지 바이러스 모두에 특이적인 세포독성 기능을 가진 T 세포를 확실하게 생산했으며, 연구자들은 1상 예방 연구에서 14명의 줄기 세포 수용자에게 이를 주입했습니다. 조사관은 모든 환자에서 CMV 및 EBV에 대한 면역 회복을 관찰했지만 아데노바이러스 특이 T 세포의 증가는 주입 전 아데노바이러스 감염의 증거가 있는 환자에서만 나타났습니다. 주입된 T 세포에서 아데노바이러스 특이적 T 세포의 빈도가 증가한 후속 연구는 유사한 결과를 나타냈고, 따라서 생체 내에서 주입된 T 세포의 확장을 촉진하기 위한 내인성 항원의 중요성을 강조했습니다. 그럼에도 불구하고 주입 전 CMV, 아데노바이러스 또는 EBV 감염 또는 재활성화가 있는 두 임상 시험의 모든 환자는 환기 지원이 필요한 중증 아데노바이러스성 폐렴 환자 1명을 포함하여 감염을 제거할 수 있었습니다. 따라서 여러 항원을 인식하는 T 세포는 세 가지 바이러스 모두에 대해 임상적으로 관련된 효과를 낼 수 있습니다.

최근 연구에서는 대상 바이러스의 수를 확장했으며 HHV6B, BK 바이러스 및 Varicella-zoster 바이러스(VZV)를 포함했습니다. 최근 연구에서 11명의 환자는 12개의 바이러스 단백질을 포괄하는 중복 펩티드가 있는 신속한 프로토콜을 사용하여 생성된 5개 바이러스(CMV, EBV, Adv, HHV6B, BKV)를 대상으로 하는 VST로 치료를 받았습니다. VST 주입은 이들 환자에서 94%의 항바이러스 반응률을 나타냈다(CMV=3/3, EBV=5/5, Adv=1/1, HHV6B=2/2, BKV=6/7에 대한 완전 또는 부분 반응). 5-바이러스 VST를 받은 환자 중 2명은 이식 관련 미세혈관병증이 발생했으며, 이는 조혈모세포이식에 이차적인 것으로 간주되고 VST 주입과 관련이 없습니다. 이 환자 중 한 명은 국소 요법으로 개선된 등급 II 피부 GVHD를 개발했습니다. 또 다른 최근 연구에서 10명의 성인 환자가 CMV, EBV, Adv, Varicella(VZV)에 특이적인 VST로 예방적으로 치료를 받았습니다. 이러한 VST는 Ad5f35-pp65 또는 varivax 백신으로 감염된 기증자 유래 수지상 세포를 사용하여 생성된 다음 풀링되어 기증자 PBMC를 자극하는 데 사용되었습니다. 10명의 환자 모두 EBV, Adv 및 VZV로부터 보호되었습니다. 6명의 환자가 CMV 재활성화를 일으켰지만 한 명만이 항바이러스 요법을 필요로 했습니다. 이 10명의 환자 중 7명은 급성 또는 만성 GVHD로 발전했지만 같은 기관에서 치료받지 않은 그룹과 비교하여 GVHD의 비율은 크게 다르지 않았습니다. 따라서 단일 VST 제품으로 확장된 바이러스 패널을 대상으로 하는 것이 가능했습니다.