Linfociti T per la prevenzione o il trattamento delle infezioni virali dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (NATS)

Le infezioni virali sono normalmente controllate dall'immunità delle cellule T e sono causa di significativa morbilità e mortalità durante il periodo di recupero immunitario dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT). Il rischio di infezione è influenzato dal grado di discrepanza tissutale tra donatore e ricevente e dallo stato immunitario del donatore, compreso il grado e la durata dell'immunosoppressione dopo il trapianto. La riattivazione di virus latenti come il citomegalovirus (CMV), il virus di Epstein-Barr (EBV) e l'Herpesvirus umano 6B (HHV6) sono comuni e spesso causano malattie sintomatiche. Anche le riattivazioni dei poliomavirus BK virus e JC virus sono comuni e causano frequentemente malattie renali tra cui cistite emorragica e meno comunemente malattie neurologiche (leucoencefalopatia multifocale pervasiva). Anche i virus respiratori come l'adenovirus e la parainfluenza umana spesso causano infezioni. Gli agenti farmacologici antivirali sono efficaci solo contro alcuni di questi virus; il loro uso è costoso e associato a tossicità significative e alla crescita di mutanti resistenti ai farmaci. Poiché il ritardo nel recupero della risposta immunitaria cellulare specifica del virus è chiaramente associato alla riattivazione virale e alla malattia in questi pazienti, l'immunoterapia cellulare per ripristinare l'immunità specifica del virus è un'opzione interessante che è già stata utilizzata con successo per colpire molti di questi virus.

Per ampliare la specificità delle singole linee di cellule T per includere i tre patogeni virali più comuni dei riceventi di cellule staminali, i ricercatori hanno riattivato CMV e cellule T specifiche dell'adenovirus utilizzando cellule mononucleate trasdotte con un vettore adenovirale ricombinante che codifica l'antigene CMV pp65 (Ad5f35CMVpp65) . Successive stimolazioni con EBV-LCL trasdotte con lo stesso vettore hanno riattivato le cellule T specifiche per EBV e hanno mantenuto l'espansione dell'adenovirus attivato e delle cellule T specifiche per CMV. Questo metodo ha prodotto in modo affidabile cellule T con funzione citotossica specifica per tutti e tre i virus, che i ricercatori hanno infuso in 14 riceventi di cellule staminali in uno studio di profilassi di Fase I. I ricercatori hanno osservato il recupero dell'immunità a CMV ed EBV in tutti i pazienti, ma un aumento delle cellule T specifiche dell'adenovirus è stato osservato solo nei pazienti che presentavano evidenza di infezione da adenovirus prima dell'infusione. Uno studio di follow-up in cui la frequenza delle cellule T specifiche dell'adenovirus è stata aumentata nelle cellule T infuse ha prodotto risultati simili, evidenziando così l'importanza dell'antigene endogeno per promuovere l'espansione delle cellule T infuse in vivo. Tuttavia, tutti i pazienti in entrambi gli studi clinici con infezione o riattivazione da CMV, adenovirus o EBV pre-infusione sono stati in grado di eliminare l'infezione, incluso un paziente con polmonite adenovirale grave che necessitava di supporto ventilatorio. Le cellule T che riconoscono più antigeni possono quindi produrre effetti clinicamente rilevanti contro tutti e tre i virus.

Studi recenti hanno esteso il numero di virus mirati, includendo HHV6B, virus BK e virus Varicella-zoster (VZV). In uno studio recente, 11 pazienti sono stati trattati con VST mirati a 5 virus (CMV, EBV, Adv, HHV6B, BKV) che sono stati generati utilizzando un protocollo rapido con peptidi sovrapposti che comprendono 12 proteine ​​virali. L'infusione di VST ha determinato un tasso di risposta antivirale del 94% in questi pazienti (risposte complete o parziali contro CMV=3/3, EBV=5/5, Adv=1/1, HHV6B=2/2, BKV=6/7). Due dei pazienti che hanno ricevuto VST a 5 virus hanno sviluppato una microangiopatia associata al trapianto, ritenuta secondaria all'HSCT e non correlata all'infusione di VST. Uno di questi pazienti ha sviluppato GVHD cutanea di grado II, che è migliorata con la terapia topica. In un altro studio recente, dieci pazienti adulti sono stati trattati profilatticamente con VST specifico per CMV, EBV, Adv e Varicella (VZV). Questi VST sono stati generati utilizzando cellule dendritiche derivate da donatori che sono state infettate con Ad5f35-pp65 o con vaccino varivax, e sono state quindi riunite e utilizzate per stimolare le PBMC del donatore. Tutti e dieci i pazienti erano protetti contro EBV, Adv e VZV. Sei pazienti hanno sviluppato la riattivazione del CMV, ma solo uno ha richiesto una terapia antivirale. Di questi 10 pazienti, 7 hanno sviluppato GVHD acuta o cronica, sebbene rispetto a un gruppo non trattato presso la stessa istituzione, il tasso di GVHD non differisse in modo significativo. Pertanto, è stato possibile prendere di mira un pannello esteso di virus con un singolo prodotto VST.