Atezolizumab 联合化疗治疗未分化或低分化甲状腺癌患者

纳入标准：

• 经组织学证实的未分化甲状腺癌或低分化甲状腺癌。
• 被认为患有不可切除的局部区域疾病或转移性疾病的患者。 不愿接受手术或外照射的患者也符合条件。
• 根据 RECIST 1.1 版，低分化甲状腺癌患者必须至少有一处靶病灶。 这不是 ATC 患者的要求。
• 总胆红素 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)。 总胆红素：吉尔伯特综合征患者的 3 x ULN。
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 (SGOT) / 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT) =< 2.5 x ULN，（对于并发肝转移的患者为 5 x ULN）。
• 血清肌酐 =< 1.5 x ULN 以内。
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.0 x 10^9 /L。
• 血小板 (PLT) >= 100 x 10^9 /L。
• 对于接受抗凝治疗的患者：在开始研究治疗之前的 28 天内，稳定的抗凝方案和稳定的国际标准化比值 (INR)。
• 受试者必须愿意在使用 atezolizumab 治疗之前和之后接受肿瘤活检，除非主治医师认为活检不可行或不安全。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现评分 (PS) =< 2。

• 年龄和生育状况：

  • 育龄妇女 (WOCBP) 必须在研究药物开始前 14 天内进行血清或尿液妊娠试验阴性，并且必须在整个研究期间使用有效的避孕药具。 与 WOCBP 性活跃的男性必须同意在整个研究期间使用有效的避孕措施。 持续不活跃的无精子男性和 WOCBP 免于避孕要求。

    • 有生育能力的女性 (WOCBP) 被定义为任何经历过月经初潮且未接受绝育手术（子宫切除术或双侧卵巢切除术）且未绝经的女性。 绝经定义为 45 岁以上的女性在没有其他生物学或生理原因的情况下闭经 12 个月。
• 提供知情同意的能力。
• BRAF 突变的其他纳入标准（队列 1）：考虑使用三联组合（威罗非尼 + 考比替尼 + atezolizumab）的 BRAFV600E 突变患者必须满足以下终末器官功能标准：
• 队列 1：ANC >= 1.5 × 10^9 /L，无粒细胞集落刺激因子支持。
• 同类群组 1：白细胞 (WBC) 计数 >= 2.5 x 10^9 /L。
• 队列 1：淋巴细胞计数 >= 0.5 x 10^9/L。
• 队列 1：血小板计数 >= 100 × 10^9 /L，未输血。
• 队列 1：血红蛋白 >= 9.0 g/L，未输血。
• 队列 1：血清白蛋白 > =2.5 g/L
• 队列 1：总胆红素 =< 1.5 x ULN
• 队列 1：AST 和 ALT =< 2.0 x ULN
• 队列 1：碱性磷酸酶 (ALP) =< 2.5 x ULN，或者对于有记录的肝或骨转移的患者，ALP =< 5 x ULN
• 队列 1：血清肌酐 =< 1.5 x ULN 或肌酐清除率 (CrCl) >= 40 mL/min，基于 24 小时尿液收集测量的 CrCl 或 Cockcroft-Gault 肾小球滤过率估计。
• 队列 1：如果 BRAF 突变患者不符合队列 1 的入组标准，则他们可能会在队列 2、3 或 4（按此优先顺序）中进行资格筛选。

排除标准：

• 患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病的受试者。 接受稳定胰岛素治疗的 I 型糖尿病患者、仅需要激素替代治疗的甲状腺功能减退症患者、不需要全身治疗的皮肤病（如白斑病、牛皮癣或脱发症）或在没有外部触发因素的情况下预计不会复发的病症的受试者被允许注册。
• 对于未接受抗凝治疗的患者：在研究治疗开始前的 28 天内，INR 或部分凝血活酶时间 (aPTT) > 1.5 x ULN。
• 先前使用抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 治疗性抗体或通路靶向剂进行过治疗。 如果满足以下要求，则可以入组先前接受过抗 CTLA-4 治疗的患者：从第一次抗 CTLA-4 给药起至少 12 周，从最后一次给药起 > 6 周，并且没有抗 CTLA 4 引起的严重免疫相关不良反应（美国国家癌症研究所 [NCI] 不良事件通用术语标准 [CTCAE] 3 级和 4 级）。
• 已知有临床意义的肝病，包括活动性病毒性肝炎、酒精性肝炎或其他肝炎；肝硬化;脂肪肝;和遗传性肝病。
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染或活动性乙型肝炎（慢性或急性）或丙型肝炎感染史[乙型肝炎核心抗原抗体]抗体检测）符合条件。 但是，应由专科医生监测既往或已治愈的乙型肝炎病毒 (HBV) 患者的再激活情况。 仅当聚合酶链反应 (PCR) 对 HCV 核糖核酸 (RNA) 呈阴性时，丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。
• 孕妇或哺乳期妇女。 所有接受筛查的绝经前妇女必须在开始给药前 14 天内进行阴性血清妊娠试验。 无生育能力的女性如果手术绝育或已绝经 >= 1 年，则可以包括在内。 有生育能力的男性和女性必须在治疗期间和完成治疗后至少 6 个月内按照医生的指示使用有效的避孕方法。
• 未经治疗的脑转移。
• 入组后 21 天内接受化疗，紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇 (Abraxane) 除外。 在进入研究之前接受过这些药物的一个疗程的患者符合条件。 （每周一次紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇的一个疗程是 3 剂。 紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇每 3 周给药一个疗程为 1 剂）。 接受过放射增敏化疗的患者符合条件。
• 在开始使用 atezolizumab 之前的 10 天内不允许使用皮质类固醇，除非正在服用类固醇进行生理替代。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代类固醇剂量。 这不适用于接受类固醇作为紫杉醇给药前用药的患者。
• 等级 >= 2 未控制的高血压（有高血压病史且抗高血压药物控制到等级 =< 1 的患者符合条件）。

• 非 BRAF/非 RAS 突变的额外排除标准（队列 3）：

  • 首次给药前两周内出现有临床意义的咯血或肿瘤出血的患者。
  • 由于气管食管瘘的高风险，疑似气管或食管侵犯的患者被排除在队列 3 之外。 被排除在队列 3 之外的患者可以被纳入紫杉烷 + atezolizumab 队列（队列 4）。

• 队列 1 和 2 的其他排除标准：包含队列 1 和 2 的 vemurafenib 和 cobimetinib 的眼部排除标准。（但是，如果这些患者不符合眼部排除标准，则可能会分配其他队列）：眼科检查中的视网膜病变被认为是神经感觉性视网膜脱离、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、视网膜静脉阻塞 (RVO) 或新生血管性黄斑变性的危险因素除非视网膜专家确定视网膜脱离的风险很低，否则以下 RVO 风险因素：

  • 浆液性视网膜病史。
  • 视网膜静脉阻塞史。
  • 基线时有持续性浆液性视网膜病变或 RVO 的病史。

• 队列 1 中患者的额外排除标准（vemurafenib+cobimetinib+atezolizumab）：有临床意义的心功能障碍史，包括以下：

  • 在筛选时使用 Fridericia 方法校正的平均（三次测量的平均值）QTc 间隔 >= 480 ms，或血清电解质（钠、钾、钙、镁和磷）出现无法校正的异常。

• 队列 1 和队列 2（含考比替尼的队列）中患者的其他排除标准：

  • 研究治疗开始前 3 个月内出现不稳定型心绞痛或新发心绞痛。
  • 有症状的充血性心力衰竭，定义为纽约心脏协会 II 级或更高级别。
  • 研究治疗开始前 3 个月内发生过心肌梗塞。
  • 左心室射血分数低于正常机构下限或低于 50%，以较低者为准。