Atezolizumab met chemotherapie bij de behandeling van patiënten met anaplastische of slecht gedifferentieerde schildklierkanker

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigde anaplastische schildklier of slecht gedifferentieerde schildkliercarcinomen.
• Patiënten waarvan wordt aangenomen dat ze een inoperabele locoregionale ziekte of gemetastaseerde ziekte hebben. Ook patiënten die geen operatie of uitwendige bestraling willen ondergaan, komen in aanmerking.
• Patiënten met slecht gedifferentieerde schildklierkanker moeten volgens RECIST versie 1.1 ten minste één doellaesie hebben. Dit is geen vereiste voor ATC-patiënten.
• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN). Totaal bilirubine: 3 x ULN voor patiënten met het syndroom van Gilbert.
• Aspartaataminotransferase (AST) serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) / alanineaminotransferase (ALT) serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT) =< 2,5 x ULN, (5 x ULN voor patiënten met gelijktijdige levermetastasen).
• Serumcreatinine =< binnen 1,5 x ULN.
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,0 x 10^9 /L.
• Bloedplaatjes (PLT) >= 100 x 10^9 /L.
• Voor patiënten die therapeutische antistolling krijgen: stabiel antistollingsregime en stabiele internationale genormaliseerde ratio (INR) gedurende de 28 dagen onmiddellijk voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Proefpersonen moeten bereid zijn om voorafgaand aan en na behandeling met atezolizumab een tumorbiopsie te ondergaan, tenzij een biopsie naar het oordeel van de behandelend arts niet haalbaar of veilig is.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiescore (PS) =< 2.

• Leeftijd en reproductieve status:

  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel en moeten gedurende de hele studie effectieve anticonceptiva gebruiken. Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de duur van het onderzoek. Azoöspermische mannen en WOCBP die continu niet heteroseksueel actief zijn, zijn vrijgesteld van anticonceptievereisten.

    • A Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) wordt gedefinieerd als elke vrouw die menarche heeft doorgemaakt en die geen chirurgische sterilisatie (hysterectomie of bilaterale ovariëctomie) heeft ondergaan en niet postmenopauzaal is. Menopauze wordt gedefinieerd als 12 maanden amenorroe bij een vrouw ouder dan 45 jaar bij afwezigheid van andere biologische of fysiologische oorzaken.
• Mogelijkheid om geïnformeerde toestemming te geven.
• AANVULLENDE OPNAMECRITERIA VOOR BRAF-MUTATIE (COHORT 1): Patiënten met een BRAFV600E-mutatie die worden overwogen voor de tripletcombinatie (vemurafenib + cobimetinib + atezolizumab) moeten voldoen aan de volgende eindorgaanfunctiecriteria:
• COHORT 1: ANC >= 1,5 × 10^9 /L zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor.
• COHORT 1: Aantal witte bloedcellen (WBC) >= 2,5 x 10^9 /L.
• COHORT 1: Aantal lymfocyten >= 0,5 x 10^9/L.
• COHORT 1: Aantal bloedplaatjes >= 100 × 10^9 /L zonder transfusie.
• COHORT 1: Hemoglobine >= 9,0 g/L zonder transfusie.
• COHORT 1: serumalbumine > =2,5 g/L
• COHORT 1: Totaal bilirubine =< 1,5 x ULN
• COHORT 1: AST en ALT =< 2,0 x ULN
• COHORT 1: Alkalische fosfatase (ALP) =< 2,5 x ULN of, voor patiënten met gedocumenteerde lever- of botmetastasen, ALP =< 5 x ULN
• COHORT 1: Serumcreatinine =< 1,5 x ULN of creatinineklaring (CrCl) >= 40 ml/min op basis van gemeten CrCl van een 24-uurs urineverzameling of Cockcroft-Gault glomerulaire filtratiesnelheidschatting.
• COHORT 1: Patiënten met BRAF-mutatie kunnen worden gescreend op geschiktheid in cohort 2, 3 of 4 (in deze volgorde van voorkeur) als ze niet voldoen aan de toelatingscriteria voor cohort 1.

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersonen met een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte. Proefpersonen met diabetes mellitus type I die een stabiel insulineregime krijgen, hypothyreoïdie waarvoor alleen hormoonvervanging nodig is, huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) die geen systemische behandeling nodig hebben, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen inschrijven.
• Voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen: INR of partiële tromboplastinetijd (aPTT) > 1,5 x ULN binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.
• Voorafgaande behandeling met anti-PD-1, of anti-PD-L1 therapeutisch antilichaam of pad-targeting middelen. Patiënten die eerder met anti-CTLA-4 zijn behandeld, kunnen worden ingeschreven, mits aan de volgende vereisten wordt voldaan: minimaal 12 weken vanaf de eerste dosis anti-CTLA-4 en > 6 weken vanaf de laatste dosis, en geen voorgeschiedenis van ernstige immuungerelateerde bijwerkingen van anti-CTLA 4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] graad 3 en 4).
• Bekende klinisch significante leverziekte, waaronder actieve virale, alcoholische of andere hepatitis; cirrose; vette lever; en erfelijke leverziekte.
• Voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actieve hepatitis B- (chronisch of acuut) of hepatitis C-infectie Patiënten met een hepatitis B-infectie in het verleden of verdwenen (gedefinieerd als een negatieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest [HBsAg]-test en een positieve anti-HBc-infectie) [antilichaam tegen hepatitis B-kernantigeen] antilichaamtest) komen in aanmerking. Patiënten met hepatitis B-virus (HBV) in het verleden of verdwenen moeten echter door een specialist worden gecontroleerd op reactivering. Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA).
• Zwangere of zogende vrouwen. Alle premenopauzale vrouwen die worden gescreend, moeten binnen 14 dagen vóór aanvang van de dosering een negatieve serumzwangerschapstest hebben. Vrouwen die niet zwanger kunnen worden, kunnen worden opgenomen als ze chirurgisch steriel zijn of >= 1 jaar postmenopauzaal zijn. Vruchtbare mannen en vrouwen moeten een effectieve anticonceptiemethode gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste 6 maanden na voltooiing van de behandeling, zoals voorgeschreven door hun arts.
• Onbehandelde hersenmetastasen.
• Chemotherapie binnen 21 dagen na inschrijving, met uitzondering van paclitaxel of nab-paclitaxel (Abraxane). Patiënten die één kuur van deze middelen hebben gekregen voorafgaand aan deelname aan de studie, komen in aanmerking. (Eén wekelijkse kuur paclitaxel of nab-paclitaxel is 3 doses. Een kuur van elke 3 weken met paclitaxel of nab-paclitaxel is 1 dosis). Patiënten die eerder radiosensibiliserende chemotherapie hebben ondergaan, komen in aanmerking.
• Het gebruik van corticosteroïden is niet toegestaan ​​gedurende 10 dagen voorafgaand aan de start van atezolizumab, behalve bij patiënten die steroïden gebruiken voor fysiologische vervanging. Geïnhaleerde of lokale steroïden en bijniervervangende steroïden zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte. Dit is niet van toepassing op patiënten die steroïden krijgen als premedicatie voor toediening van paclitaxel.
• Graad >= 2 ongecontroleerde hypertensie (patiënten met een voorgeschiedenis van hypertensie onder controle gebracht met antihypertensiva tot graad =< 1 komen in aanmerking).

• AANVULLENDE UITSLUITINGSCRITERIA VOOR niet-BRAF/niet-RAS-MUTATIE (COHORT 3):

  • Patiënten met klinisch significante bloedspuwing of tumorbloeding binnen twee weken voorafgaand aan de eerste dosis gerichte therapie.
  • Patiënten met verdenking op tracheale of slokdarminvasie zijn uitgesloten van cohort 3 vanwege het hoge risico op trachealesofageale fistels. Patiënten die zijn uitgesloten van cohort 3 kunnen worden ingeschreven in het taxaan + atezolizumab-cohort (cohort 4).

• AANVULLENDE UITSLUITINGSCRITERIA VOOR COHORT 1 en 2: Oculaire uitsluitingscriteria voor cohorten 1 en 2 die vemurafenib en cobimetinib bevatten. (Deze patiënten kunnen echter andere cohorten toegewezen krijgen als ze niet voldoen aan de oculaire uitsluitingscriteria): Geschiedenis van of bewijs van retinale pathologie bij oftalmologisch onderzoek die wordt beschouwd als een risicofactor voor neurosensorische netvliesloslating, centrale sereuze chorioretinopathie, retinale veneuze occlusie (RVO) of neovasculaire maculaire degeneratie Patiënten worden uitgesloten van deelname aan cohorten 1 en 2 als op dit moment bekend is dat ze enige van de volgende risicofactoren voor RVO tenzij een netvliesspecialist heeft vastgesteld dat de kans op netvliesloslating laag is:

  • Geschiedenis van sereuze retinopathie.
  • Geschiedenis van occlusie van de retinale ader.
  • Geschiedenis van aanhoudende sereuze retinopathie of RVO bij baseline.

• AANVULLENDE UITSLUITINGSCRITERIA VOOR PATIËNTEN IN COHORT 1 (vemurafenib+cobimetinib+atezolizumab): Voorgeschiedenis van klinisch significante cardiale disfunctie, waaronder de volgende:

  • Gemiddelde (gemiddelde van metingen in drievoud) QTc-interval gecorrigeerd volgens de methode van Fridericia >= 480 ms bij screening, of niet-corrigeerbare afwijkingen in serumelektrolyten (natrium, kalium, calcium, magnesium en fosfor).

• AANVULLENDE UITSLUITINGSCRITERIA VOOR PATIËNTEN IN COHORT 1 en 2 (cobimetinib-bevattende cohorten):

  • Onstabiele angina pectoris, of nieuw optredende angina pectoris binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
  • Symptomatisch congestief hartfalen, gedefinieerd als New York Heart Association klasse II of hoger.
  • Myocardinfarct binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
  • Linkerventrikelejectiefractie onder de institutionele ondergrens van normaal of onder 50%, afhankelijk van welke lager is.