Atezolizumab con quimioterapia en el tratamiento de pacientes con cáncer de tiroides anaplásico o pobremente diferenciado

Criterios de inclusión:

• Carcinoma tiroideo anaplásico o pobremente diferenciado confirmado histológicamente.
• Pacientes que se considera que tienen enfermedad locorregional irresecable o enfermedad metastásica. Los pacientes que no están dispuestos a someterse a cirugía o radiación de haz externo también son elegibles.
• Los pacientes con cáncer de tiroides poco diferenciado deben tener al menos una lesión diana según RECIST versión 1.1. Este no es un requisito para los pacientes ATC.
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (ULN). Bilirrubina total: 3 x ULN para pacientes con síndrome de Gilbert.
• Aspartato aminotransferasa (AST) transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT) / alanina aminotransferasa (ALT) glutamato piruvato transaminasa sérica (SGPT) = < 2,5 x ULN, (5 x ULN para pacientes con metástasis hepáticas concurrentes).
• Creatinina sérica =< dentro de 1,5 x LSN.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,0 x 10^9 /L.
• Plaquetas (PLT) >= 100 x 10^9 /L.
• Para pacientes que reciben anticoagulación terapéutica: régimen anticoagulante estable y cociente internacional normalizado (INR) estable durante los 28 días inmediatamente anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Los sujetos deben estar dispuestos a someterse a una biopsia del tumor antes y después del tratamiento con atezolizumab, a menos que, en opinión del médico tratante, una biopsia no sea factible o segura.
• Puntuación de rendimiento (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) = < 2.

• Edad y estado reproductivo:

  • Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio y deben usar anticonceptivos efectivos durante la duración del estudio. Los hombres que son sexualmente activos con WOCBP deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos durante la duración del estudio. Los varones azoospérmicos y WOCBP que continuamente no son heterosexualmente activos están exentos de los requisitos anticonceptivos.

    • Una mujer en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) se define como cualquier mujer que ha experimentado la menarquia y que no se ha sometido a una esterilización quirúrgica (histerectomía u ovariectomía bilateral) y no es posmenopáusica. La menopausia se define como 12 meses de amenorrea en una mujer mayor de 45 años en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas.
• Capacidad para dar consentimiento informado.
• CRITERIOS DE INCLUSIÓN ADICIONALES PARA LA MUTACIÓN DE BRAF (COHORTE 1): Los pacientes con una mutación BRAFV600E que se consideran para la combinación triple (vemurafenib + cobimetinib + atezolizumab) deben cumplir con los siguientes criterios de función de órganos terminales:
• COHORTE 1: ANC >= 1,5 × 10^9 /L sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos.
• COHORTE 1: Recuento de glóbulos blancos (WBC) >= 2,5 x 10^9 /L.
• COHORTE 1: Recuento de linfocitos >= 0,5 x 10^9/L.
• COHORTE 1: Recuento de plaquetas >= 100 × 10^9 /L sin transfusión.
• COHORTE 1: Hemoglobina >= 9,0 g/L sin transfusión.
• COHORTE 1: Albúmina sérica > =2,5 g/L
• COHORTE 1: Bilirrubina total =< 1,5 x LSN
• COHORTE 1: AST y ALT =< 2,0 x LSN
• COHORTE 1: Fosfatasa alcalina (ALP) = < 2,5 x ULN o, para pacientes con metástasis óseas o hepáticas documentadas, ALP = < 5 x ULN
• COHORTE 1: Creatinina sérica =< 1,5 x ULN o aclaramiento de creatinina (CrCl) >= 40 ml/min sobre la base del CrCl medido de una recolección de orina de 24 horas o estimación de la tasa de filtración glomerular de Cockcroft-Gault.
• COHORTE 1: los pacientes con mutación BRAF pueden ser evaluados para elegibilidad en las cohortes 2, 3 o 4 (en este orden de preferencia) si no cumplen con los criterios de ingreso para la cohorte 1.

Criterio de exclusión:

• Sujetos con una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Los sujetos con diabetes mellitus tipo I en un régimen de insulina estable, hipotiroidismo que solo requiere reemplazo hormonal, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieren tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo pueden inscribirse.
• Para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica: INR o tiempo de tromboplastina parcial (aPTT) > 1,5 x ULN dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Tratamiento previo con anticuerpos terapéuticos anti-PD-1 o anti-PD-L1 o agentes dirigidos a vías. Se pueden inscribir pacientes que hayan recibido tratamiento previo con anti-CTLA-4, siempre que se cumplan los siguientes requisitos: Mínimo de 12 semanas desde la primera dosis de anti-CTLA-4 y > 6 semanas desde la última dosis, y sin antecedentes de efectos adversos graves relacionados con el sistema inmunitario de anti-CTLA 4 (Criterios de terminología común para eventos adversos [CTCAE] del Instituto Nacional del Cáncer [NCI] grado 3 y 4).
• Enfermedad hepática clínicamente significativa conocida, incluida la hepatitis activa viral, alcohólica u otra; cirrosis; hígado graso; y enfermedad hepática hereditaria.
• Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis B activa (crónica o aguda) o infección por hepatitis C Pacientes con infección por hepatitis B pasada o resuelta (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] negativa y una prueba de anti-HBc positiva prueba de anticuerpos [anticuerpo contra el antígeno central de la hepatitis B]) son elegibles. Sin embargo, los pacientes con el virus de la hepatitis B (VHB) pasado o resuelto deben ser monitoreados por un especialista para la reactivación. Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC.
• Mujeres embarazadas o lactantes. Todas las mujeres premenopáusicas que se sometan a exámenes de detección deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores al comienzo de la dosificación. Las mujeres en edad fértil pueden incluirse si son estériles quirúrgicamente o han sido posmenopáusicas durante >= 1 año. Los hombres y mujeres fértiles deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 6 meses después de finalizar el tratamiento según las indicaciones de su médico.
• Metástasis cerebrales no tratadas.
• Quimioterapia dentro de los 21 días posteriores a la inscripción, con la excepción de paclitaxel o nab-paclitaxel (Abraxane). Los pacientes que hayan recibido un curso de estos agentes antes del ingreso al estudio son elegibles. (Un curso de paclitaxel o nab-paclitaxel semanal es de 3 dosis. Un curso de cada dosis de 3 semanas de paclitaxel o nab-paclitaxel es 1 dosis). Los pacientes que han recibido quimioterapia radiosensibilizante previa son elegibles.
• No se permite el uso de corticosteroides durante los 10 días previos al inicio de atezolizumab excepto en pacientes que estén tomando esteroides para reemplazo fisiológico. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal están permitidas en ausencia de una enfermedad autoinmune activa. Esto no se aplica a los pacientes que reciben esteroides como premedicación para la administración de paclitaxel.
• Hipertensión no controlada de grado >= 2 (son elegibles los pacientes con antecedentes de hipertensión controlada con medicación antihipertensiva de Grado =< 1).

• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN ADICIONALES PARA MUTACIÓN no BRAF/no RAS (COHORTE 3):

  • Pacientes con hemoptisis clínicamente significativa o sangrado tumoral dentro de las dos semanas anteriores a la primera dosis de terapia dirigida.
  • Los pacientes con sospecha de invasión traqueal o esofágica se excluyen de la cohorte 3 debido al alto riesgo de fístula traquealesofágica. Los pacientes excluidos de la cohorte 3 pueden inscribirse en la cohorte de taxano + atezolizumab (cohorte 4).

• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN ADICIONALES PARA LAS COHORTES 1 y 2: Criterios de exclusión ocular para vemurafenib y cobimetinib que contienen las cohortes-cohortes 1 y 2. (Sin embargo, estos pacientes pueden ser asignados a otras cohortes si no cumplen los criterios de exclusión ocular): Antecedentes o evidencia de patología retiniana en el examen oftalmológico que se considere un factor de riesgo de desprendimiento de retina neurosensorial, coriorretinopatía serosa central, oclusión de la vena retiniana (OVR) o degeneración macular neovascular Los pacientes serán excluidos de la participación en las cohortes 1 y 2 si actualmente se sabe que tienen alguna de los siguientes factores de riesgo de OVR a menos que un especialista en retina haya determinado que el riesgo de desprendimiento de retina es bajo:

  • Antecedentes de retinopatía serosa.
  • Antecedentes de oclusión de venas retinianas.
  • Antecedentes de retinopatía serosa en curso o RVO al inicio del estudio.

• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN ADICIONALES PARA PACIENTES EN LA COHORTE 1 (vemurafenib+cobimetinib+atezolizumab): Antecedentes de disfunción cardíaca clínicamente significativa, incluidos los siguientes:

  • Intervalo QTc medio (promedio de mediciones por triplicado) corregido mediante el método de Fridericia >= 480 ms en la selección, o anomalías no corregibles en los electrolitos séricos (sodio, potasio, calcio, magnesio y fósforo).

• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN ADICIONALES PARA PACIENTES EN LAS COHORTES 1 y 2 (cohortes que contienen cobimetinib):

  • Angina inestable o angina de nueva aparición en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, definida como Clase II o superior de la New York Heart Association.
  • Infarto de miocardio en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo por debajo del límite inferior normal institucional o por debajo del 50 %, lo que sea menor.