Atezolizumab med kjemoterapi ved behandling av pasienter med anaplastisk eller dårlig differensiert skjoldbruskkreft

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bekreftet anaplastisk skjoldbruskkjertel eller dårlig differensierte skjoldbruskkjertelkarsinomer.
• Pasienter som anses å ha uopererbar lokoregional sykdom eller metastatisk sykdom. Pasienter som ikke er villige til å gjennomgå kirurgi eller ekstern strålestråling er også kvalifisert.
• Pasienter med dårlig differensiert kreft i skjoldbruskkjertelen må ha minst én mållesjon etter RECIST versjon 1.1. Dette er ikke et krav for ATC-pasienter.
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN). Totalt bilirubin: 3 x ULN for pasienter med Gilberts syndrom.
• Aspartat aminotransferase (AST) serum glutamin-oksaloeddiktransaminase (SGOT) / alanin aminotransferase (ALT) serum glutamat pyruvat transaminase (SGPT) =< 2,5 x ULN, (5 x ULN for pasienter med samtidige levermetastaser).
• Serumkreatinin =< innenfor 1,5 x ULN.
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,0 x 10^9 /L.
• Blodplater (PLT) >= 100 x 10^9 /L.
• For pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon: stabilt antikoagulasjonsregime og stabilt internasjonalt normalisert forhold (INR) i løpet av de 28 dagene umiddelbart før oppstart av studiebehandling.
• Pasienter må være villige til å gjennomgå tumorbiopsi før og etter behandling med atezolizumab, med mindre en biopsi etter den behandlende legens mening ikke er mulig eller trygg.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsespoeng (PS) =< 2.

• Alder og reproduktiv status:

  • Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 14 dager før starten av studiemedikamentet og må bruke effektive prevensjonsmidler under hele studiens varighet. Menn som er seksuelt aktive med WOCBP må godta å bruke effektiv prevensjon gjennom hele studien. Azoospermiske menn og WOCBP som kontinuerlig ikke er heteroseksuelt aktive er unntatt fra prevensjonskrav.

    • En kvinne i fertil alder (WOCBP) er definert som enhver kvinne som har opplevd menarke og som ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi) og ikke er postmenopausal. Menopause er definert som 12 måneder med amenoré hos en kvinne over 45 år i fravær av andre biologiske eller fysiologiske årsaker.
• Evne til å gi informert samtykke.
• YTTERLIGERE INKLUSJONSKRITERIER FOR BRAF-MUTASJON (KOHORT 1): Pasienter med en BRAFV600E-mutasjon som vurderes for triplettkombinasjonen (vemurafenib + cobimetinib + atezolizumab) må oppfylle følgende endeorganfunksjonskriterier:
• KOHORT 1: ANC >= 1,5 × 10^9 /L uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor.
• KOHORT 1: Antall hvite blodlegemer (WBC) >= 2,5 x 10^9 /L.
• KOHORT 1: Lymfocyttantall >= 0,5 x 10^9/L.
• KOHORT 1: Blodplateantall >= 100 × 10^9 /L uten transfusjon.
• KOHORT 1: Hemoglobin >= 9,0 g/L uten transfusjon.
• KOHORT 1: Serumalbumin > =2,5 g/L
• KOHORT 1: Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN
• KOHORT 1: AST og ALT =< 2,0 x ULN
• KOHORT 1: Alkalisk fosfatase (ALP) =< 2,5 x ULN eller, for pasienter med dokumenterte lever- eller benmetastaser, ALP =< 5 x ULN
• KOHORT 1: Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) >= 40 ml/min på grunnlag av målt CrCl fra en 24-timers urinsamling eller estimering av glomerulær filtrasjonshastighet fra Cockcroft-Gault.
• KOHORT 1: Pasienter med BRAF-mutasjon kan screenes for kvalifisering i kohorter 2, 3 eller 4 (i denne preferanserekkefølgen) hvis de ikke oppfyller inngangskriteriene for kohort 1.

Ekskluderingskriterier:

• Personer med en aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom. Personer med type I diabetes mellitus på stabil insulinkur, hypotyreose som kun krever hormonerstatning, hudsykdommer (som vitiligo, psoriasis eller alopecia) som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger, er tillatt å registrere.
• For pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon: INR eller delvis tromboplastintid (aPTT) > 1,5 x ULN innen 28 dager før oppstart av studiebehandling.
• Tidligere behandling med anti-PD-1, eller anti-PD-L1 terapeutiske antistoff- eller pathway-målrettingsmidler. Pasienter som har mottatt tidligere behandling med anti-CTLA-4 kan bli registrert, forutsatt at følgende krav er oppfylt: Minimum 12 uker fra første dose av anti-CTLA-4 og > 6 uker fra siste dose, og ingen historie med alvorlige immunrelaterte bivirkninger fra anti-CTLA 4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad 3 og 4).
• Kjent klinisk signifikant leversykdom, inkludert aktiv viral, alkoholisk eller annen hepatitt; skrumplever; fettlever; og arvelig leversykdom.
• Anamnese med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller aktiv hepatitt B (kronisk eller akutt) eller hepatitt C-infeksjon Pasienter med tidligere eller løst hepatitt B-infeksjon (definert som å ha en negativ hepatitt B overflateantigen [HBsAg] test og en positiv anti-HBc) [antistoff mot hepatitt B kjerneantigen] antistofftest) er kvalifisert. Pasienter med tidligere eller løst hepatitt B-virus (HBV) bør imidlertid overvåkes for reaktivering av en spesialist. Pasienter som er positive for hepatitt C-virus (HCV)-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA).
• Gravide eller ammende kvinner. Alle premenopausale kvinner som screenes må ha en negativ serumgraviditetstest innen 14 dager før start av dosering. Kvinner i ikke-fertil alder kan inkluderes dersom de enten er kirurgisk sterile eller har vært postmenopausale i >= 1 år. Fertile menn og kvinner må bruke en effektiv prevensjonsmetode under behandlingen og i minst 6 måneder etter fullført behandling som anvist av legen.
• Ubehandlede hjernemetastaser.
• Kjemoterapi innen 21 dager etter påmelding med unntak av paklitaksel eller nab-paklitaksel (Abraxane). Pasienter som har mottatt ett kurs med disse midlene før studiestart er kvalifisert. (En ukentlig kur med paklitaksel eller nab-paklitaksel er 3 doser. En kur med hver 3. ukes dosering av paklitaksel eller nab-paklitaksel er 1 dose). Pasienter som tidligere har fått strålesensibiliserende kjemoterapi er kvalifisert.
• Bruk av kortikosteroider er ikke tillatt i 10 dager før oppstart av atezolizumab, bortsett fra pasienter som tar steroider for fysiologisk erstatning. Inhalerte eller aktuelle steroider, og binyrerstatningssteroiddoser er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom. Dette gjelder ikke pasienter som får steroider som premedisiner for paklitakseladministrasjon.
• Grad >= 2 ukontrollert hypertensjon (pasienter med en historie med hypertensjon kontrollert med antihypertensiv medisin til grad =< 1 er kvalifisert).

• YTTERLIGERE UTSLUTTELSESKRITERIER FOR ikke-BRAF/ikke-RAS-MUTASJON (KOHORT 3):

  • Pasienter med klinisk signifikant hemoptyse eller tumorblødning innen to uker før første dose målrettet behandling.
  • Pasienter med mistanke om invasjon av luftrør eller spiserør ekskluderes fra kohort 3 på grunn av høy risiko for trakealesofageal fistel. Pasienter ekskludert fra kohort 3 kan bli registrert på taxan + atezolizumab kohort (kohort 4).

• YTTERLIGERE UTSLUTTELSESKRITERIER FOR KOHORTER 1 og 2: Okulære eksklusjonskriterier for vemurafenib og cobimetinib som inneholder kohorter-kohorter 1 og 2. (Disse pasientene kan imidlertid tildeles andre kohorter hvis de ikke oppfyller de okulære eksklusjonskriteriene): Anamnese med eller bevis for retinal patologi ved oftalmologisk undersøkelse som anses som en risikofaktor for nevrosensorisk netthinneløsning, sentral serøs korioretinopati, retinal veneokklusjon (RVO) eller neovaskulær makuladegenerasjon. Pasienter vil bli ekskludert fra deltakelse i kohorter 1 og 2 hvis de i dag er kjent for å ha noen av følgende risikofaktorer for RVO med mindre en netthinnespesialist har fastslått at risikoen for netthinneløsning er lav:

  • Historie om serøs retinopati.
  • Anamnese med okklusjon av retinal vene.
  • Anamnese med pågående serøs retinopati eller RVO ved baseline.

• YTTERLIGERE UTSLUTTELSESKRITERIER FOR PASIENTER I KOHORT 1 (vemurafenib+cobimetinib+atezolizumab): Anamnese med klinisk signifikant hjertedysfunksjon, inkludert følgende:

  • Gjennomsnittlig (gjennomsnitt av trippelmålinger) QTc-intervall korrigert ved hjelp av Fridericias metode >= 480 ms ved screening, eller ukorrigerbare abnormiteter i serumelektrolytter (natrium, kalium, kalsium, magnesium og fosfor).

• YTTERLIGERE UTSLUTTELSESKRITERIER FOR PASIENTER I KOHORT 1 og 2 (kohorter som inneholder kobimetinib):

  • Ustabil angina, eller nyoppstått angina innen 3 måneder før oppstart av studiebehandling.
  • Symptomatisk kongestiv hjertesvikt, definert som New York Heart Association klasse II eller høyere.
  • Hjerteinfarkt innen 3 måneder før oppstart av studiebehandling.
  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon under institusjonens nedre normalgrense eller under 50 %, avhengig av hva som er lavere.