Atezolizumab s chemoterapií při léčbě pacientů s anaplastickým nebo špatně diferencovaným karcinomem štítné žlázy

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzené anaplastické štítné žlázy nebo špatně diferencované karcinomy štítné žlázy.
• Pacienti se domnívají, že mají neresekovatelné lokoregionální onemocnění nebo metastatické onemocnění. Pacienti, kteří nejsou ochotni podstoupit operaci nebo ozáření zevním paprskem, jsou také způsobilí.
• Pacienti se špatně diferencovaným karcinomem štítné žlázy musí mít podle RECIST verze 1.1 alespoň jednu cílovou lézi. Toto není požadavek pro pacienty ATC.
• Celkový bilirubin =< 1,5 x horní hranice normy (ULN). Celkový bilirubin: 3 x ULN pro pacienty s Gilbertovým syndromem.
• Aspartátaminotransferáza (AST) sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) / alaninaminotransferáza (ALT) sérová glutamátpyruváttransamináza (SGPT) =< 2,5 x ULN, (5 x ULN u pacientů se současnými jaterními metastázami).
• Sérový kreatinin =< do 1,5 x ULN.
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,0 x 10^9 /l.
• Krevní destičky (PLT) >= 100 x 10^9 /L.
• Pro pacienty, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci: stabilní antikoagulační režim a stabilní mezinárodní normalizovaný poměr (INR) během 28 dnů bezprostředně předcházejících zahájení studijní léčby.
• Subjekty musí být ochotny podstoupit biopsii nádoru před a po léčbě atezolizumabem, pokud podle názoru ošetřujícího lékaře není biopsie proveditelná nebo bezpečná.
• Skóre výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2.

• Věk a reprodukční stav:

  • Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči během 14 dnů před zahájením léčby studovaným lékem a musí používat účinnou antikoncepci po celou dobu trvání studie. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce po celou dobu trvání studie. Azoospermičtí muži a WOCBP, kteří nejsou trvale heterosexuálně aktivní, jsou osvobozeni od požadavků na antikoncepci.

    • Ženy ve fertilním věku (WOCBP) jsou definovány jako každá žena, která prodělala menarche a která nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii) a není postmenopauzální. Menopauza je definována jako 12měsíční amenorea u ženy starší 45 let bez jiných biologických nebo fyziologických příčin.
• Schopnost poskytnout informovaný souhlas.
• DODATEČNÁ KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ PRO MUTACI BRAF (KOHORA 1): Pacienti s mutací BRAFV600E zvažovanou pro kombinaci tripletů (vemurafenib + cobimetinib + atezolizumab) musí splňovat následující kritéria funkce koncových orgánů:
• KOHORT 1: ANC >= 1,5 × 10^9 /l bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů.
• KOHORA 1: Počet bílých krvinek (WBC) >= 2,5 x 10^9 /l.
• KOHORA 1: Počet lymfocytů >= 0,5 x 10^9/l.
• KOHORT 1: Počet krevních destiček >= 100 × 10^9 /l bez transfuze.
• KOHORA 1: Hemoglobin >= 9,0 g/l bez transfuze.
• KOHORA 1: Sérový albumin > = 2,5 g/l
• KOHORT 1: Celkový bilirubin =< 1,5 x ULN
• KOHORT 1: AST a ALT =< 2,0 x ULN
• KOHORT 1: Alkalická fosfatáza (ALP) =< 2,5 x ULN nebo u pacientů s prokázanými jaterními nebo kostními metastázami ALP =< 5 x ULN
• KOHORT 1: Sérový kreatinin =< 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) >= 40 ml/min na základě naměřeného CrCl z 24hodinového sběru moči nebo odhadu rychlosti glomerulární filtrace podle Cockcroft-Gaulta.
• KOHORA 1: Pacienti s mutací BRAF mohou být vyšetřeni na způsobilost v kohortách 2, 3 nebo 4 (v tomto pořadí preferencí), pokud nesplňují vstupní kritéria pro kohortu 1.

Kritéria vyloučení:

• Subjekty s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Subjektům s diabetes mellitus typu I na stabilním inzulínovém režimu, hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci, kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie), které nevyžadují systémovou léčbu, nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat při absenci vnějšího spouštěče, je povoleno zapsat.
• U pacientů, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci: INR nebo parciální tromboplastinový čas (aPTT) > 1,5 x ULN během 28 dnů před zahájením studijní léčby.
• Předchozí léčba anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 terapeutickou protilátkou nebo činidly zaměřujícími se na dráhu. Pacienti, kteří byli dříve léčeni anti-CTLA-4, mohou být zařazeni za předpokladu, že jsou splněny následující požadavky: Minimálně 12 týdnů od první dávky anti-CTLA-4 a > 6 týdnů od poslední dávky a bez anamnézy závažné imunitně podmíněné nežádoucí účinky anti-CTLA 4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] stupeň 3 a 4).
• Známé klinicky významné onemocnění jater, včetně aktivní virové, alkoholické nebo jiné hepatitidy; cirhóza; ztučnění jater; a dědičné onemocnění jater.
• Infekce virem lidské imunodeficience (HIV) v anamnéze nebo aktivní hepatitida B (chronická nebo akutní) nebo hepatitida C Pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí hepatitidy B (definovanou jako negativní test na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] a pozitivní anti-HBc [protilátka proti základnímu antigenu hepatitidy B] test na protilátky). Pacienti s prodělaným nebo vyléčeným virem hepatitidy B (HBV) by však měli být sledováni kvůli reaktivaci odborníkem. Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA).
• Těhotné nebo kojící ženy. Všechny vyšetřované ženy před menopauzou musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů před zahájením podávání. Ženy, které nemohou otěhotnět, mohou být zahrnuty, pokud jsou buď chirurgicky sterilní, nebo byly po menopauze >= 1 rok. Plodní muži a ženy musí během léčby a nejméně 6 měsíců po jejím ukončení používat účinnou metodu antikoncepce podle pokynů svého lékaře.
• Neléčené metastázy v mozku.
• Chemoterapie do 21 dnů od zařazení do studie s výjimkou paclitaxelu nebo nab-paclitaxelu (Abraxane). Pacienti, kteří podstoupili jeden cyklus těchto látek před vstupem do studie, jsou způsobilí. (Jedna kúra týdenního paklitaxelu nebo nab-paclitaxelu jsou 3 dávky. Jeden cyklus každé 3 týdny dávkování paklitaxelu nebo nab-paclitaxelu je 1 dávka). Pacienti, kteří dříve podstoupili radiosenzibilizující chemoterapii, jsou způsobilí.
• Použití kortikosteroidů není povoleno po dobu 10 dnů před zahájením léčby atezolizumabem s výjimkou pacientů, kteří užívají steroidy jako fyziologickou náhradu. Inhalační nebo topické steroidy a dávky steroidů pro náhradu nadledvin jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění. To se netýká pacientů užívajících steroidy jako premedikaci pro podávání paklitaxelu.
• Stupeň >= 2 nekontrolovaná hypertenze (vhodní jsou pacienti s anamnézou hypertenze kontrolované antihypertenzní medikací do stupně =< 1).

• DODATEČNÁ KRITÉRIA PRO VYLOUČENÍ PRO MUTACI BEZ BRAF/RAS (KOHORT 3):

  • Pacienti s klinicky významnou hemoptýzou nebo krvácením z nádoru během dvou týdnů před první dávkou cílené léčby.
  • Pacienti s podezřením na tracheální nebo esofageální invazi jsou vyloučeni ze kohorty 3 kvůli vysokému riziku trachealezofágové píštěle. Pacienti vyloučení z kohorty 3 mohou být zařazeni do kohorty taxan + atezolizumab (kohorta 4).

• DODATEČNÁ KRITÉRIA VYLOUČENÍ PRO KOHORY 1 a 2: Kritéria vylučování oka pro kohorty obsahující vemurafenib a kobimetinib – kohorty 1 a 2. (Těmto pacientům však mohou být přiřazeny jiné kohorty, pokud nesplňují kritéria vyloučení oka): Anamnéza nebo důkaz patologie sítnice při oftalmologickém vyšetření, která je považována za rizikový faktor pro neurosenzorické odchlípení sítnice, centrální serózní chorioretinopatii, okluzi retinální žíly (RVO) nebo neovaskulární makulární degeneraci Pacienti budou vyloučeni z účasti v kohortách 1 a 2, pokud je o nich v současnosti známo, že mají z následujících rizikových faktorů pro RVO, pokud odborník na sítnici neurčí, že riziko odchlípení sítnice je nízké:

  • Anamnéza serózní retinopatie.
  • Okluze retinální žíly v anamnéze.
  • Anamnéza probíhající serózní retinopatie nebo RVO na začátku.

• DODATEČNÁ KRITÉRIA VYLOUČENÍ PRO PACIENTY V KOHOŘE 1 (vemurafenib+cobimetinib+atezolizumab): Anamnéza klinicky významné srdeční dysfunkce, včetně následujících:

  • Průměr (průměr trojitého měření) QTc interval upravený pomocí Fridericiovy metody >= 480 ms při screeningu nebo neopravitelné abnormality v sérových elektrolytech (sodík, draslík, vápník, hořčík a fosfor).

• DODATEČNÁ KRITÉRIA VYLOUČENÍ PRO PACIENTY V KOHORTÁCH 1 a 2 (kohorty obsahující kobimetinib):

  • Nestabilní angina pectoris nebo nově vzniklá angina pectoris během 3 měsíců před zahájením studijní léčby.
  • Symptomatické městnavé srdeční selhání, definované jako New York Heart Association Class II nebo vyšší.
  • Infarkt myokardu během 3 měsíců před zahájením studijní léčby.
  • Ejekční frakce levé komory pod ústavní dolní hranicí normálu nebo pod 50 %, podle toho, která hodnota je nižší.