Atezolizumab kemoterápiával anaplasztikus vagy rosszul differenciált pajzsmirigyrákos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Szövettanilag igazolt anaplasztikus pajzsmirigy vagy rosszul differenciált pajzsmirigy karcinómák.
• Olyan betegek, akikről úgy ítélték meg, hogy nem reszekálható lokoregionális betegségben vagy metasztatikus betegségben szenvednek. Olyan betegek is támogathatók, akik nem hajlandók műtétre vagy külső sugársugárzásra.
• A rosszul differenciált pajzsmirigyrákos betegeknek legalább egy céllézióval kell rendelkezniük a RECIST 1.1-es verziója szerint. Ez nem követelmény az ATC-s betegek számára.
• Összes bilirubin =< 1,5-szerese a normál felső határának (ULN). Összes bilirubin: 3 x ULN Gilbert-szindrómás betegeknél.
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz (SGOT) / alanin aminotranszferáz (ALT) szérum glutamát-piruvát transzamináz (SGPT) = < 2,5 x ULN, (5 x ULN egyidejű májmetasztázisos betegeknél).
• Szérum kreatinin =< 1,5 x ULN.
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1,0 x 10^9 /L.
• Vérlemezkék (PLT) >= 100 x 10^9 /L.
• Terápiás antikoaguláns kezelésben részesülő betegek esetében: stabil antikoaguláns kezelés és stabil nemzetközi normalizált arány (INR) a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 28 napon belül.
• Az alanyoknak hajlandónak kell lenniük tumorbiopsziára az atezolizumab-kezelés előtt és után, kivéve, ha a kezelőorvos véleménye szerint a biopszia nem kivitelezhető vagy biztonságos.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménypontszáma (PS) =< 2.

• Életkor és reproduktív állapot:

  • A fogamzóképes nőknél (WOCBP) negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet kell végezni a vizsgálati gyógyszer kezdete előtt 14 napon belül, és hatékony fogamzásgátlót kell alkalmazniuk a vizsgálat teljes időtartama alatt. A WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiaknak bele kell állniuk a hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálat teljes időtartama alatt. A folyamatosan nem heteroszexuálisan aktív azoospermikus hímek és WOCBP mentesülnek a fogamzásgátlási követelmények alól.

    • Fogamzóképes korú nő (WOCBP) minden olyan nő, aki menarcheát szenvedett, és nem esett át sebészeti sterilizáláson (histerectomián vagy kétoldali petefészek-eltávolításon), és nincs posztmenopauzában. A menopauza 12 hónapos amenorrhoeaként definiálható egy 45 év feletti nőnél, egyéb biológiai vagy fiziológiai okok hiányában.
• Tudatos beleegyezés megadása.
• TOVÁBBI BEVÁLASZTÁSI KRITÉRIUMOK A BRAF MUTÁCIÓHOZ (1. KOHOSZ): Azoknak a betegeknek, akiknél a BRAFV600E mutációt fontolgatják a triplett kombináció (vemurafenib + kobimetinib + atezolizumab) esetében, meg kell felelniük a következő végszervfunkciós kritériumoknak:
• 1. KOHORT: ANC >= 1,5 × 10^9 /L granulocita telep-stimuláló faktor támogatás nélkül.
• 1. KOHOSZ: Fehérvérsejtszám (WBC) >= 2,5 x 10^9 /l.
• 1. KOHORT: Limfocitaszám >= 0,5 x 10^9/l.
• 1. KOHORT: Thrombocytaszám >= 100 × 10^9 /L transzfúzió nélkül.
• 1. KOHORT: Hemoglobin >= 9,0 g/L transzfúzió nélkül.
• 1. KOHOSZ: Szérum albumin > = 2,5 g/l
• 1. KOHORT: Összes bilirubin = < 1,5 x ULN
• 1. KOHORT: AST és ALT = < 2,0 x ULN
• 1. KOHORT: Alkáli foszfatáz (ALP) = < 2,5 x ULN, vagy dokumentált máj- vagy csontmetasztázisokkal rendelkező betegek esetén ALP = < 5 x ULN
• 1. KOHORT: Szérum kreatinin = < 1,5 x ULN vagy kreatinin clearance (CrCl) >= 40 ml/perc a 24 órás vizeletgyűjtésből vagy a Cockcroft-Gault glomeruláris filtrációs ráta becsléséből származó mért CrCl alapján.
• 1. KOHORT: A BRAF-mutációval rendelkező betegeket a 2., 3. vagy 4. kohorszba való alkalmasság szempontjából szűrhetik (ebben a sorrendben), ha nem felelnek meg az 1. kohorszba való bekerülési feltételeknek.

Kizárási kritériumok:

• Aktív, ismert vagy gyanított autoimmun betegségben szenvedő alanyok. Az I-es típusú diabetes mellitusban szenvedő alanyok, akik stabil inzulinkezelést kapnak, hypothyreosisban csak hormonpótlást igényelnek, szisztémás kezelést nem igénylő bőrbetegségben (például vitiligo, pikkelysömör vagy alopecia) szenvednek, vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem kiújulnak. beiratkozni.
• Terápiás antikoaguláns kezelésben nem részesülő betegek esetében: INR vagy parciális tromboplasztin idő (aPTT) > 1,5 x ULN a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 28 napon belül.
• Előzetes kezelés anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 terápiás antitesttel vagy útvonalat célzó szerekkel. Azok a betegek, akik korábban anti-CTLA-4 kezelésben részesültek, a következő feltételek teljesülése esetén vehetők fel: Legalább 12 hét az első anti-CTLA-4 adag és több mint 6 hét az utolsó adag beadása után, és nincs kórelőzménye. súlyos, immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos hatások az anti-CTLA 4-ből (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE], 3. és 4. fokozat).
• Klinikailag jelentős májbetegség, beleértve az aktív vírusos, alkoholos vagy egyéb hepatitist; cirrózis; Kövér máj; és öröklött májbetegség.
• Humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés vagy aktív hepatitis B (krónikus vagy akut) vagy hepatitis C fertőzés a kórelőzményben Olyan betegek, akiknél korábban vagy már megszűnt hepatitis B fertőzés (a definíció szerint negatív hepatitis B felületi antigén [HBsAg] teszt és pozitív anti-HBc [hepatitis B magantigén elleni antitest] antitest teszt) alkalmasak. Mindazonáltal a hepatitis B vírussal (HBV) múltban vagy megszűntben szenvedő betegeket szakemberrel kell ellenőrizni az újraaktiválás szempontjából. A hepatitis C vírus (HCV) ellenanyagra pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció (PCR) negatív a HCV ribonukleinsavra (RNS).
• Terhes vagy szoptató nők. Minden szűrésre kerülő menopauza előtti nőnek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkeznie az adagolás megkezdése előtt 14 napon belül. Nem fogamzóképes nők is beszámíthatók, ha műtétileg sterilek, vagy több mint 1 éve posztmenopauzában vannak. A termékeny férfiaknak és nőknek hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a kezelés befejezése után legalább 6 hónapig az orvos utasítása szerint.
• Kezeletlen agyi metasztázisok.
• Kemoterápia a beiratkozást követő 21 napon belül, a paclitaxel vagy a nab-paclitaxel (Abraxane) kivételével. Azon betegek jogosultak a részvételre, akik a vizsgálatba való belépés előtt ezekből a szerekből egy kúrát kaptak. (Egy heti paklitaxel vagy nab-paclitaxel kúra 3 adagból áll. A paklitaxel vagy nab-paclitaxel 3 hetente egy adagja 1 adag). Azok a betegek, akik korábban sugárérzékenyítő kemoterápiában részesültek, jogosultak.
• A kortikoszteroidok alkalmazása az atezolizumab-kezelés megkezdése előtt 10 napig nem megengedett, kivéve azokat a betegeket, akik fiziológiás pótlás céljából szteroidokat szednek. Aktív autoimmun betegség hiányában az inhalációs vagy helyi szteroidok, valamint a mellékvese-pótló szteroid dózisok megengedettek. Ez nem vonatkozik azokra a betegekre, akik szteroidokat kapnak a paklitaxel beadása előgyógyszerként.
• Grade >= 2 kontrollálatlan hypertonia (azok a betegek, akiknek az anamnézisében antihipertenzív gyógyszerekkel 1-es fokozatig kontrollált hipertónia szerepel, jogosultak).

• TOVÁBBI KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK A nem BRAF/nem RAS MUTÁCIÓHOZ (3. KOHORT):

  • Klinikailag jelentős hemoptysisben vagy tumorvérzésben szenvedő betegek a célzott terápia első adagját megelőző két héten belül.
  • A légcső- vagy nyelőcsőinvázió gyanújával rendelkező betegeket a trachealesophagealis sipoly magas kockázata miatt kizárják a 3. kohorszból. A 3. kohorszból kizárt betegek taxán + atezolizumab csoportba (4. kohorsz) kerülhetnek be.

• KIEGÉSZÍTŐ KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK 1. és 2. KOHORSZHOZ: Szemkizárási kritériumok a vemurafenibre és a kobimetinibet tartalmazó kohorszokra – 1. és 2. kohorsz. (Azonban ezek a betegek más kohorszokat is besorolhatnak, ha nem felelnek meg a szemkizárási kritériumoknak): A kórtörténet vagy annak bizonyítékai a retina patológiája szemészeti vizsgálaton, amely a neuroszenzoros retinaleválás, a centrális savós chorioretinopathia, a retina véna elzáródása (RVO) vagy a neovaszkuláris makuladegeneráció kockázati tényezője. A betegeket kizárják az 1. és 2. kohorszban való részvételből, ha jelenleg ismert az RVO alábbi kockázati tényezői közül, kivéve, ha a retina specialista megállapította, hogy a retinaleválás kockázata alacsony:

  • Serous retinopathia története.
  • A retina véna elzáródásának története.
  • Folyamatos savós retinopátia vagy RVO a kórelőzményben a kiinduláskor.

• TOVÁBBI KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK AZ 1. KOHORSBAN (vemurafenib+kobimetinib+atezolizumab) BETEGEK SZÁMÁRA: Klinikailag jelentős szívműködési zavar a kórtörténetben, beleértve a következőket:

  • Átlag (háromszori mérés átlaga) Fridericia módszerével korrigált QTc intervallum >= 480 ms a szűréskor, vagy korrigálhatatlan eltérések a szérum elektrolitokban (nátrium, kálium, kalcium, magnézium és foszfor).

• TOVÁBBI KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK 1. és 2. KOHORSZBAN (kobimetinib-tartalmú kohorszok) BETEGEK SZÁMÁRA:

  • Instabil angina vagy újonnan fellépő angina a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül.
  • Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, a New York Heart Association II. vagy magasabb osztályaként definiálva.
  • Szívinfarktus a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül.
  • A bal kamrai ejekciós frakció a normál intézményi alsó határa alatt vagy 50% alatt van, attól függően, hogy melyik az alacsonyabb.