Atezolizumabe com quimioterapia no tratamento de pacientes com câncer de tireoide anaplásico ou mal diferenciado

Critério de inclusão:

• Tireóide anaplásica confirmada histologicamente ou carcinomas de tireóide pouco diferenciados.
• Pacientes considerados portadores de doença locorregional irressecável ou doença metastática. Os pacientes que não desejam se submeter a cirurgia ou radiação externa também são elegíveis.
• Pacientes com câncer de tireoide pouco diferenciado devem ter pelo menos uma lesão-alvo pelo RECIST versão 1.1. Este não é um requisito para pacientes ATC.
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN). Bilirrubina total: 3 x LSN para pacientes com síndrome de Gilbert.
• Aspartato aminotransferase (AST) transaminase glutâmico-oxaloacética sérica (SGOT) / alanina aminotransferase (ALT) glutamato piruvato transaminase sérica (SGPT) = < 2,5 x LSN, (5 x LSN para pacientes com metástases hepáticas concomitantes).
• Creatinina sérica =< dentro de 1,5 x LSN.
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,0 x 10^9 /L.
• Plaquetas (PLT) >= 100 x 10^9 /L.
• Para pacientes recebendo anticoagulação terapêutica: regime anticoagulante estável e razão normalizada internacional estável (INR) durante os 28 dias imediatamente anteriores ao início do tratamento do estudo.
• Os indivíduos devem estar dispostos a se submeter à biópsia do tumor antes e após o tratamento com atezolizumabe, a menos que, na opinião do médico assistente, uma biópsia não seja viável ou segura.
• Pontuação de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2.

• Idade e estado reprodutivo:

  • As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 14 dias antes do início do medicamento do estudo e devem usar contraceptivos eficazes durante todo o estudo. Homens sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes durante todo o estudo. Homens azoospérmicos e WOCBP que são continuamente não heterossexualmente ativos estão isentos de requisitos contraceptivos.

    • Uma Mulher com potencial para engravidar (WOCBP) é definida como qualquer mulher que tenha tido menarca e que não tenha sido submetida a esterilização cirúrgica (histerectomia ou ooforectomia bilateral) e que não esteja na pós-menopausa. A menopausa é definida como 12 meses de amenorréia em uma mulher com mais de 45 anos de idade, na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas.
• Capacidade de fornecer consentimento informado.
• CRITÉRIOS DE INCLUSÃO ADICIONAL PARA MUTAÇÃO BRAF (COORTE 1): Pacientes com uma mutação BRAFV600E sendo considerados para a combinação tripla (vemurafenibe + cobimetinibe + atezolizumabe) devem atender aos seguintes critérios de função de órgão final:
• COORTE 1: CAN >= 1,5 × 10^9 /L sem suporte de fator estimulador de colônia de granulócitos.
• COORTE 1: Contagem de glóbulos brancos (WBC) >= 2,5 x 10^9 /L.
• COORTE 1: Contagem de linfócitos >= 0,5 x 10^9/L.
• COORTE 1: Contagem de plaquetas >= 100 × 10^9 /L sem transfusão.
• COORTE 1: Hemoglobina >= 9,0 g/L sem transfusão.
• COORTE 1: Albumina sérica > = 2,5 g/L
• COORTE 1: bilirrubina total =< 1,5 x LSN
• COORTE 1: AST e ALT =< 2,0 x LSN
• COORTE 1: Fosfatase alcalina (ALP) =< 2,5 x LSN ou, para pacientes com metástases hepáticas ou ósseas documentadas, ALP =< 5 x LSN
• COORTE 1: Creatinina sérica =< 1,5 x LSN ou depuração de creatinina (CrCl) >= 40 mL/min com base na medida de CrCl de uma coleta de urina de 24 horas ou estimativa da taxa de filtração glomerular de Cockcroft-Gault.
• COORTE 1: Pacientes com mutação BRAF podem ser selecionados para elegibilidade nas coortes 2, 3 ou 4 (nesta ordem de preferência) se não atenderem aos critérios de entrada para a coorte 1.

Critério de exclusão:

• Indivíduos com uma doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Indivíduos com diabetes mellitus tipo I em regime estável de insulina, hipotireoidismo que requer apenas reposição hormonal, distúrbios de pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico ou condições que não se espera que voltem a ocorrer na ausência de um desencadeador externo podem matricular.
• Para pacientes que não receberam anticoagulação terapêutica: INR ou tempo de tromboplastina parcial (aPTT) > 1,5 x LSN dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo.
• Tratamento prévio com anticorpo terapêutico anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou agentes de direcionamento de via. Pacientes que receberam tratamento prévio com anti-CTLA-4 podem ser inscritos, desde que atendidos os seguintes requisitos: Mínimo de 12 semanas desde a primeira dose de anti-CTLA-4 e > 6 semanas desde a última dose, e sem história de efeitos adversos graves relacionados ao sistema imunológico do anti-CTLA 4 (Instituto Nacional do Câncer [NCI] Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos [CTCAE] grau 3 e 4).
• Doença hepática clinicamente significativa conhecida, incluindo hepatite viral, alcoólica ou outra hepatite ativa; cirrose; fígado gordo; e doença hepática hereditária.
• Histórico de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite B ativa (crônica ou aguda) ou infecção por hepatite C [anticorpo para antígeno central da hepatite B] teste de anticorpo) são elegíveis. No entanto, pacientes com vírus da hepatite B (VHB) anteriores ou resolvidos devem ser monitorados para reativação por um especialista. Os pacientes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis somente se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para o ácido ribonucleico (RNA) do HCV.
• Mulheres grávidas ou lactantes. Todas as mulheres pré-menopáusicas em triagem devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias antes do início da dosagem. Mulheres sem potencial para engravidar podem ser incluídas se forem cirurgicamente estéreis ou se estiverem na pós-menopausa por >= 1 ano. Homens e mulheres férteis devem usar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento e por pelo menos 6 meses após o término do tratamento, conforme indicado por seu médico.
• Metástases cerebrais não tratadas.
• Quimioterapia dentro de 21 dias após a inscrição, com exceção de paclitaxel ou nab-paclitaxel (Abraxane). Os pacientes que receberam um curso desses agentes antes da entrada no estudo são elegíveis. (Um ciclo semanal de paclitaxel ou nab-paclitaxel é de 3 doses. Um curso de cada 3 semanas de dosagem de paclitaxel ou nab-paclitaxel é 1 dose). Pacientes que receberam quimioterapia prévia com radiossensibilização são elegíveis.
• O uso de corticosteróides não é permitido por 10 dias antes do início do atezolizumabe, exceto pacientes que estejam tomando esteróides para reposição fisiológica. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de esteroides de reposição adrenal são permitidos na ausência de doença autoimune ativa. Isso não se aplica a pacientes recebendo esteróides como pré-medicação para administração de paclitaxel.
• Hipertensão não controlada de Grau >= 2 (pacientes com histórico de hipertensão controlada com medicação anti-hipertensiva de Grau =< 1 são elegíveis).

• CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO ADICIONAL PARA MUTAÇÃO não BRAF/não RAS (COORTE 3):

  • Pacientes com hemoptise clinicamente significativa ou sangramento tumoral dentro de duas semanas antes da primeira dose da terapia direcionada.
  • Pacientes com suspeita de invasão traqueal ou esofágica são excluídos da coorte 3 devido ao alto risco de fístula traquealesofágica. Os pacientes excluídos da coorte 3 podem ser inscritos na coorte taxano + atezolizumabe (coorte 4).

• CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO ADICIONAIS PARA COORTES 1 e 2: Critérios de exclusão ocular para vemurafenibe e cobimetinibe contendo coortes-coortes 1 e 2. (No entanto, esses pacientes podem ser designados para outras coortes se não atenderem aos critérios de exclusão ocular): História ou evidência de patologia retiniana no exame oftalmológico que é considerada um fator de risco para descolamento neurossensorial da retina, coriorretinopatia serosa central, oclusão da veia retiniana (RVO) ou degeneração macular neovascular. dos seguintes fatores de risco para RVO, a menos que um especialista em retina tenha determinado que o risco de descolamento de retina é baixo:

  • História de retinopatia serosa.
  • História de oclusão da veia retiniana.
  • História de retinopatia serosa contínua ou RVO no início do estudo.

• CRITÉRIO DE EXCLUSÃO ADICIONAL PARA PACIENTES NA COORTE 1 (vemurafenibe+cobimetinibe+atezolizumabe): História de disfunção cardíaca clinicamente significativa, incluindo o seguinte:

  • Média (média de medições triplicadas) intervalo QTc corrigido usando o método de Fridericia >= 480 ms na triagem, ou anormalidades incorrigíveis nos eletrólitos séricos (sódio, potássio, cálcio, magnésio e fósforo).

• CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO ADICIONAL PARA PACIENTES NAS COORTES 1 e 2 (coortes contendo cobimetinibe):

  • Angina instável ou angina de início recente dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo.
  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática, definida como classe II ou superior da New York Heart Association.
  • Infarto do miocárdio dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo.
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo abaixo do limite inferior institucional do normal ou abaixo de 50%, o que for menor.