Atezolizumab med kemoterapi vid behandling av patienter med anaplastisk eller dåligt differentierad sköldkörtelcancer

Inklusionskriterier:

• Histologiskt bekräftad anaplastisk sköldkörtel eller dåligt differentierade sköldkörtelkarcinom.
• Patienter som bedöms ha inoperbar lokoregional sjukdom eller metastaserande sjukdom. Patienter som är ovilliga att genomgå operation eller extern strålstrålning är också berättigade.
• Patienter med dåligt differentierad sköldkörtelcancer måste ha minst en målskada enligt RECIST version 1.1. Detta är inte ett krav för ATC-patienter.
• Totalt bilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN). Totalt bilirubin: 3 x ULN för patienter med Gilberts syndrom.
• Aspartataminotransferas (AST) serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (SGOT) / alaninaminotransferas (ALT) serumglutamatpyruvattransaminas (SGPT) =< 2,5 x ULN, (5 x ULN för patienter med samtidiga levermetastaser).
• Serumkreatinin =< inom 1,5 x ULN.
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,0 x 10^9/L.
• Blodplättar (PLT) >= 100 x 10^9/L.
• För patienter som får terapeutisk antikoagulering: stabil antikoagulantregim och stabilt internationellt normaliserat förhållande (INR) under de 28 dagarna omedelbart före påbörjad studiebehandling.
• Försökspersonerna måste vara villiga att genomgå tumörbiopsi före och efter behandling med atezolizumab, såvida inte en biopsi enligt den behandlande läkaren inte är möjlig eller säker.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationspoäng (PS) =< 2.

• Ålder och reproduktionsstatus:

  • Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 14 dagar före start av studieläkemedlet och måste använda effektiva preventivmedel under hela studien. Män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste gå med på att använda effektiva preventivmedel under hela studien. Azoosperma män och WOCBP som kontinuerligt inte är heterosexuellt aktiva är undantagna från preventivmedelskrav.

    • En kvinna i fertil ålder (WOCBP) definieras som varje kvinna som har upplevt menarken och som inte har genomgått kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi) och som inte är postmenopausal. Klimakteriet definieras som 12 månaders amenorré hos en kvinna över 45 år i frånvaro av andra biologiska eller fysiologiska orsaker.
• Förmåga att ge informerat samtycke.
• YTTERLIGARE INKLUSIONSKRITERIER FÖR BRAF-MUTATION (KOHORT 1): Patienter med en BRAFV600E-mutation som övervägs för triplettkombinationen (vemurafenib + cobimetinib + atezolizumab) måste uppfylla följande slutorganfunktionskriterier:
• KOHORT 1: ANC >= 1,5 × 10^9 /L utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor.
• KOHORT 1: Antal vita blodkroppar (WBC) >= 2,5 x 10^9 /L.
• KOHORT 1: Antal lymfocyter >= 0,5 x 10^9/L.
• KOHORT 1: Trombocytantal >= 100 × 10^9 /L utan transfusion.
• KOHORT 1: Hemoglobin >= 9,0 g/L utan transfusion.
• KOHORT 1: Serumalbumin > =2,5 g/L
• KOHORT 1: Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN
• KOHORT 1: AST och ALT =< 2,0 x ULN
• KOHORT 1: Alkaliskt fosfatas (ALP) =< 2,5 x ULN eller, för patienter med dokumenterade lever- eller benmetastaser, ALP =< 5 x ULN
• KOHORT 1: Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) >= 40 ml/min baserat på uppmätt CrCl från en 24-timmars urinsamling eller uppskattning av glomerulär filtrationshastighet från Cockcroft-Gault.
• KOHORT 1: Patienter med BRAF-mutation kan screenas för kvalificering i kohorter 2, 3 eller 4 (i denna preferensordning) om de inte uppfyller inträdeskriterierna för kohort 1.

Exklusions kriterier:

• Försökspersoner med en aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom. Patienter med typ I-diabetes mellitus på stabil insulinregim, hypotyreos som endast kräver hormonersättning, hudsjukdomar (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci) som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger tillåts att skriva in.
• För patienter som inte får terapeutisk antikoagulering: INR eller partiell tromboplastintid (aPTT) > 1,5 x ULN inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.
• Tidigare behandling med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutiska antikroppar eller vägmålinriktade medel. Patienter som har fått tidigare behandling med anti-CTLA-4 kan inkluderas, förutsatt att följande krav är uppfyllda: Minst 12 veckor från den första dosen av anti-CTLA-4 och > 6 veckor från den sista dosen, och ingen historia av allvarliga immunrelaterade biverkningar från anti-CTLA 4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad 3 och 4).
• Känd kliniskt signifikant leversjukdom, inklusive aktiv viral, alkoholisk eller annan hepatit; cirros; fet lever; och ärftlig leversjukdom.
• Historik med infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller aktiv hepatit B-infektion (kronisk eller akut) eller hepatit C-infektion Patienter med tidigare eller löst hepatit B-infektion (definieras som att de har ett negativt hepatit B-ytantigen [HBsAg]-test och ett positivt anti-HBc-test [antikropp mot hepatit B kärnantigen] antikroppstest) är berättigade. Patienter med tidigare eller löst hepatit B-virus (HBV) bör dock övervakas för reaktivering av en specialist. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för HCV-ribonukleinsyra (RNA).
• Gravida eller ammande kvinnor. Alla premenopausala kvinnor som screenas måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 14 dagar innan doseringen påbörjas. Kvinnor i icke fertil ålder kan inkluderas om de antingen är kirurgiskt sterila eller har varit postmenopausala i >= 1 år. Fertila män och kvinnor måste använda en effektiv preventivmetod under behandlingen och i minst 6 månader efter avslutad behandling enligt anvisningar från deras läkare.
• Obehandlade hjärnmetastaser.
• Kemoterapi inom 21 dagar efter inskrivningen med undantag för paklitaxel eller nab-paklitaxel (Abraxane). Patienter som har fått en kur med dessa medel före studiestart är berättigade. (En veckokur med paklitaxel eller nab-paklitaxel är 3 doser. En kur var tredje vecka med paklitaxel eller nab-paklitaxel är 1 dos). Patienter som tidigare har fått strålsensibiliserande kemoterapi är berättigade.
• Användning av kortikosteroider är inte tillåten under 10 dagar före påbörjad behandling med atezolizumab förutom patienter som tar steroider för fysiologisk ersättning. Inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningssteroiddoser är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom. Detta gäller inte patienter som får steroider som premediciner för administrering av paklitaxel.
• Grad >= 2 okontrollerad hypertoni (patienter med en historia av hypertoni kontrollerad med antihypertensiv medicin till grad =< 1 är berättigade).

• YTTERLIGARE EXKLUSIONSKRITERIER FÖR MUTATION som inte är BRAF/icke-RAS (KOHORT 3):

  • Patienter med kliniskt signifikant hemoptys eller tumörblödning inom två veckor före den första dosen av riktad behandling.
  • Patienter med misstänkt trakeal- eller matstrupsinvasion exkluderas från kohort 3 på grund av den höga risken för trakealesofageal fistel. Patienter som exkluderas från kohort 3 kan inkluderas på taxan + atezolizumab kohort (kohort 4).

• YTTERLIGARE EXKLUSIONSKRITERIER FÖR KOHORT 1 och 2: Okulära uteslutningskriterier för vemurafenib och cobimetinib innehållande kohorter-kohorter 1 och 2. (Dessa patienter kan dock tilldelas andra kohorter om de inte uppfyller de okulära uteslutningskriterierna): Historik om eller bevis för retinal patologi vid oftalmologisk undersökning som anses vara en riskfaktor för neurosensorisk näthinneavlossning, central serös korioretinopati, retinal venocklusion (RVO) eller neovaskulär makuladegeneration Patienter kommer att uteslutas från deltagande i kohorter 1 och 2 om de för närvarande är kända för att ha någon av följande riskfaktorer för RVO om inte en näthinnespecialist har fastställt att risken för näthinneavlossning är låg:

  • Historia av serös retinopati.
  • Historik av retinal venocklusion.
  • Historik av pågående serös retinopati eller RVO vid baslinjen.

• YTTERLIGARE EXKLUSIONSKRITERIER FÖR PATIENTER I KOHORT 1 (vemurafenib+cobimetinib+atezolizumab): Historik med kliniskt signifikant hjärtdysfunktion, inklusive följande:

  • Medelvärde (genomsnitt av tredubbla mätningar) QTc-intervall korrigerat med Fridericias metod >= 480 ms vid screening, eller okorrigerbara avvikelser i serumelektrolyter (natrium, kalium, kalcium, magnesium och fosfor).

• YTTERLIGARE EXKLUSIONSKRITERIER FÖR PATIENTER I KOHORT 1 och 2 (kohorter innehållande kobimetinib):

  • Instabil angina, eller nyuppstått angina inom 3 månader innan studiebehandlingen påbörjas.
  • Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, definierad som New York Heart Association klass II eller högre.
  • Hjärtinfarkt inom 3 månader före påbörjad studiebehandling.
  • Vänsterkammars ejektionsfraktion under den institutionella nedre gränsen för normal eller under 50 %, beroende på vilket som är lägst.