Atezolizumab mit Chemotherapie bei der Behandlung von Patienten mit anaplastischem oder schlecht differenziertem Schilddrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

• Histologisch gesichertes anaplastisches Schilddrüsenkarzinom oder schlecht differenziertes Schilddrüsenkarzinom.
• Patienten mit einer inoperablen lokoregionären Erkrankung oder metastasierten Erkrankung. Patienten, die nicht bereit sind, sich einer Operation oder einer externen Bestrahlung zu unterziehen, sind ebenfalls förderfähig.
• Patienten mit schlecht differenziertem Schilddrüsenkrebs müssen mindestens eine Zielläsion gemäß RECIST-Version 1.1 aufweisen. Für ATC-Patienten ist dies nicht erforderlich.
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN). Gesamtbilirubin: 3 x ULN für Patienten mit Gilbert-Syndrom.
• Aspartat-Aminotransferase (AST) Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) / Alanin-Aminotransferase (ALT) Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) = < 2,5 x ULN, (5 x ULN für Patienten mit gleichzeitigen Lebermetastasen).
• Serumkreatinin =< innerhalb von 1,5 x ULN.
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,0 x 10^9/L.
• Blutplättchen (PLT) >= 100 x 10^9/L.
• Für Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten: stabiles Antikoagulans-Regime und stabiles international normalisiertes Verhältnis (INR) während der 28 Tage unmittelbar vor Beginn der Studienbehandlung.
• Die Probanden müssen bereit sein, sich vor und nach der Behandlung mit Atezolizumab einer Tumorbiopsie zu unterziehen, es sei denn, nach Ansicht des behandelnden Arztes ist eine Biopsie nicht durchführbar oder sicher.
• Leistungswert (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2.

• Alter und Fortpflanzungsstatus:

  • Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin haben und während der gesamten Dauer der Studie wirksame Verhütungsmittel anwenden. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, während der gesamten Dauer der Studie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Azoospermische Männer und WOCBP, die dauerhaft nicht heterosexuell aktiv sind, sind von der Verhütungspflicht befreit.

    • Eine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) ist definiert als jede Frau, die eine Menarche erlitten hat und die sich keiner chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie oder bilaterale Oophorektomie) unterzogen hat und nicht postmenopausal ist. Die Menopause ist definiert als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Frau über 45 Jahren ohne andere biologische oder physiologische Ursachen.
• Fähigkeit zur informierten Einwilligung.
• ZUSÄTZLICHE EINSCHLUSSKRITERIEN FÜR BRAF-MUTATION (KOHORT 1): Patienten mit einer BRAFV600E-Mutation, die für die Triplett-Kombination (Vemurafenib + Cobimetinib + Atezolizumab) in Betracht gezogen werden, müssen die folgenden Endorganfunktionskriterien erfüllen:
• Kohorte 1: ANC >= 1,5 × 10^9/L ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor-Unterstützung.
• Kohorte 1: Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) >= 2,5 x 10^9/l.
• Kohorte 1: Lymphozytenzahl >= 0,5 x 10^9/l.
• Kohorte 1: Thrombozytenzahl >= 100 × 10^9/L ohne Transfusion.
• Kohorte 1: Hämoglobin >= 9,0 g/l ohne Transfusion.
• Kohorte 1: Serumalbumin > = 2,5 g/L
• Kohorte 1: Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN
• Kohorte 1: AST und ALT = < 2,0 x ULN
• Kohorte 1: Alkalische Phosphatase (ALP) = < 2,5 x ULN oder bei Patienten mit dokumentierten Leber- oder Knochenmetastasen ALP = < 5 x ULN
• Kohorte 1: Serum-Kreatinin = < 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) >= 40 ml/min auf der Grundlage der gemessenen CrCl aus einer 24-Stunden-Urinsammlung oder Schätzung der glomerulären Filtrationsrate nach Cockcroft-Gault.
• Kohorte 1: Patienten mit BRAF-Mutation können auf Eignung in den Kohorten 2, 3 oder 4 (in dieser Präferenzreihenfolge) gescreent werden, wenn sie die Aufnahmekriterien für Kohorte 1 nicht erfüllen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit einer aktiven, bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankung. Patienten mit Typ-I-Diabetes mellitus unter stabiler Insulintherapie, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordert, Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, oder Erkrankungen, bei denen kein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser zu erwarten ist, sind zugelassen einschreiben.
• Für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten: INR oder partielle Thromboplastinzeit (aPTT) > 1,5 x ULN innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Vorherige Behandlung mit therapeutischen Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörpern oder Pathway-Targeting-Mitteln. Patienten, die zuvor eine Behandlung mit Anti-CTLA-4 erhalten haben, können aufgenommen werden, sofern die folgenden Anforderungen erfüllt sind: Mindestens 12 Wochen seit der ersten Dosis von Anti-CTLA-4 und > 6 Wochen seit der letzten Dosis und keine Vorgeschichte von schwere immunvermittelte Nebenwirkungen von Anti-CTLA 4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad 3 und 4).
• Bekannte klinisch signifikante Lebererkrankung, einschließlich aktiver viraler, alkoholischer oder anderer Hepatitis; Zirrhose; Fettleber; und erbliche Lebererkrankung.
• Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder aktiver Hepatitis B (chronisch oder akut) oder Hepatitis C-Infektion [Antikörper gegen Hepatitis-B-Core-Antigen] Antikörpertest) sind förderfähig. Patienten mit abgelaufenem oder abgeklungenem Hepatitis-B-Virus (HBV) sollten jedoch von einem Spezialisten auf Reaktivierung überwacht werden. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist.
• Schwangere oder stillende Frauen. Bei allen prämenopausalen Frauen, die gescreent werden, muss innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Dosierung ein negativer Serum-Schwangerschaftstest vorliegen. Frauen im nicht gebärfähigen Alter können eingeschlossen werden, wenn sie entweder chirurgisch steril sind oder seit >= 1 Jahr postmenopausal sind. Gebärfähige Männer und Frauen müssen während der Behandlung und für mindestens 6 Monate nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode gemäß den Anweisungen ihres Arztes anwenden.
• Unbehandelte Hirnmetastasen.
• Chemotherapie innerhalb von 21 Tagen nach Einschreibung, mit Ausnahme von Paclitaxel oder nab-Paclitaxel (Abraxane). Patienten, die vor Studieneintritt einen Kurs dieser Wirkstoffe erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt. (Ein Kurs von wöchentlichem Paclitaxel oder nab-Paclitaxel sind 3 Dosen. Eine Kur alle 3 Wochen mit Paclitaxel oder nab-Paclitaxel ist 1 Dosis). Patienten, die zuvor eine radiosensibilisierende Chemotherapie erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt.
• Die Anwendung von Kortikosteroiden ist 10 Tage vor Beginn der Behandlung mit Atezolizumab nicht erlaubt, außer bei Patienten, die Steroide zum physiologischen Ersatz einnehmen. Inhalative oder topische Steroide und Steroiddosen als Nebennierenersatz sind in Abwesenheit einer aktiven Autoimmunerkrankung zulässig. Dies gilt nicht für Patienten, die Steroide als Prämedikation für die Verabreichung von Paclitaxel erhalten.
• Grad >= 2 unkontrollierter Bluthochdruck (Patienten mit einer Vorgeschichte von Bluthochdruck, der mit blutdrucksenkenden Medikamenten bis Grad =< 1 kontrolliert wurde, sind geeignet).

• ZUSÄTZLICHE AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR Nicht-BRAF/Nicht-RAS-MUTATION (KOHORT 3):

  • Patienten mit klinisch signifikanter Hämoptyse oder Tumorblutung innerhalb von zwei Wochen vor der ersten Dosis einer zielgerichteten Therapie.
  • Patienten mit Verdacht auf Tracheal- oder Ösophagusinvasion werden aufgrund des hohen Risikos einer trachealösophagealen Fistel aus Kohorte 3 ausgeschlossen. Patienten, die aus Kohorte 3 ausgeschlossen sind, können in die Taxane + Atezolizumab-Kohorte (Kohorte 4) aufgenommen werden.

• ZUSÄTZLICHE AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR DIE KOHORTEN 1 und 2: Okulare Ausschlusskriterien für Vemurafenib und Cobimetinib enthaltende Kohorten – Kohorten 1 und 2. (Diese Patienten können jedoch anderen Kohorten zugeordnet werden, wenn sie die okulären Ausschlusskriterien nicht erfüllen): Anamnese oder Nachweis von Netzhautpathologie bei ophthalmologischer Untersuchung, die als Risikofaktor für neurosensorische Netzhautablösung, zentrale seröse Chorioretinopathie, Netzhautvenenverschluss (RVO) oder neovaskuläre Makuladegeneration angesehen wird. Patienten werden von der Teilnahme an den Kohorten 1 und 2 ausgeschlossen, wenn derzeit bekannt ist, dass sie eine haben der folgenden Risikofaktoren für RVO, es sei denn, ein Netzhautspezialist hat festgestellt, dass das Risiko einer Netzhautablösung gering ist:

  • Geschichte der serösen Retinopathie.
  • Anamnese eines retinalen Venenverschlusses.
  • Vorgeschichte einer anhaltenden serösen Retinopathie oder RVO zu Studienbeginn.

• ZUSÄTZLICHE AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR PATIENTEN IN KOHORTE 1 (Vemurafenib + Cobimetinib + Atezolizumab): Klinisch signifikante kardiale Dysfunktion in der Vorgeschichte, einschließlich der folgenden:

  • Mittleres (Durchschnitt aus dreifachen Messungen) QTc-Intervall, korrigiert mit der Fridericia-Methode >= 480 ms beim Screening oder nicht korrigierbare Anomalien der Serumelektrolyte (Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium und Phosphor).

• ZUSÄTZLICHE AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR PATIENTEN IN DEN KOHORTEN 1 UND 2 (Cobimetinib-haltige Kohorten):

  • Instabile Angina oder neu aufgetretene Angina innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.
  • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, definiert als Klasse II der New York Heart Association oder höher.
  • Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion unter der institutionellen Untergrenze des Normalwerts oder unter 50 %, je nachdem, welcher Wert niedriger ist.