Атезолизумаб в сочетании с химиотерапией при лечении пациентов с анапластическим или низкодифференцированным раком щитовидной железы

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденная анапластическая или низкодифференцированная карцинома щитовидной железы.
• Пациенты с неоперабельным локорегионарным заболеванием или метастатическим заболеванием. Пациенты, которые не желают подвергаться хирургическому вмешательству или внешнему лучевому облучению, также имеют право на участие.
• Пациенты с низкодифференцированным раком щитовидной железы должны иметь хотя бы одно целевое поражение по версии RECIST 1.1. Это не является обязательным требованием для пациентов ATC.
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН). Общий билирубин: 3 x ULN для пациентов с синдромом Жильбера.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза (SGOT) / аланинаминотрансфераза (ALT) сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза (SGPT) = < 2,5 x ULN (5 x ULN для пациентов с одновременными метастазами в печень).
• Креатинин сыворотки = < в пределах 1,5 х ВГН.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,0 x 10^9/л.
• Тромбоциты (PLT) >= 100 x 10^9/л.
• Для пациентов, получающих терапевтические антикоагулянты: стабильный режим антикоагулянтной терапии и стабильное международное нормализованное отношение (МНО) в течение 28 дней, непосредственно предшествующих началу исследуемого лечения.
• Субъекты должны быть готовы пройти биопсию опухоли до и после лечения атезолизумабом, за исключением случаев, когда, по мнению лечащего врача, биопсия невозможна или небезопасна.
• Оценка эффективности (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2.

• Возраст и репродуктивный статус:

  • Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата и должны использовать эффективные противозачаточные средства на протяжении всего исследования. Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны дать согласие на использование эффективных методов контрацепции на протяжении всего исследования. Мужчины с азооспермией и WOCBP, которые постоянно не ведут гетеросексуальную жизнь, освобождаются от требований к контрацепции.

    • Женщина детородного возраста (WOCBP) определяется как любая женщина, у которой наступила менархе, которая не подвергалась хирургической стерилизации (гистерэктомии или двусторонней овариэктомии) и не находится в постменопаузе. Менопауза определяется как 12-месячная аменорея у женщины старше 45 лет при отсутствии других биологических или физиологических причин.
• Возможность дать информированное согласие.
• ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ ДЛЯ МУТАЦИИ BRAF (КОГОРТА 1): Пациенты с мутацией BRAFV600E, рассматриваемые для тройной комбинации (вемурафениб + кобиметиниб + атезолизумаб), должны соответствовать следующим критериям функции конечного органа:
• КОГОРТА 1: ANC >= 1,5 × 10^9/л без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.
• КОГОРТА 1: количество лейкоцитов (WBC) >= 2,5 x 10^9/л.
• КОГОРТА 1: Количество лимфоцитов >= 0,5 x 10^9/л.
• КОГОРТА 1: количество тромбоцитов >= 100 × 10^9/л без переливания крови.
• КОГОРТА 1: гемоглобин >= 9,0 г/л без переливания крови.
• КОГОРТА 1: Альбумин сыворотки > =2,5 г/л
• КОГОРТА 1: Общий билирубин = < 1,5 x ВГН
• КОГОРТА 1: АСТ и АЛТ = < 2,0 x ВГН
• КОГОРТА 1: Щелочная фосфатаза (ЩФ) = < 2,5 х ВГН или, для пациентов с подтвержденными метастазами в печень или кости, ЩФ = < 5 х ВГН
• КОГОРТА 1: креатинин сыворотки = < 1,5 x ULN или клиренс креатинина (CrCl) >= 40 мл/мин на основе измеренного CrCl из 24-часового сбора мочи или оценки скорости клубочковой фильтрации по методу Кокрофта-Голта.
• КОГОРТА 1: Пациенты с мутацией BRAF могут пройти скрининг для включения в когорты 2, 3 или 4 (в порядке предпочтения), если они не соответствуют критериям включения в когорту 1.

Критерий исключения:

• Субъекты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. Субъектам с сахарным диабетом I типа, получающим стабильный режим инсулинотерапии, гипотиреозом, требующим только заместительной гормональной терапии, кожными заболеваниями (такими как витилиго, псориаз или алопеция), не требующими системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера, разрешено зарегистрироваться.
• Для пациентов, не получающих терапевтическую антикоагулянтную терапию: МНО или частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) > 1,5 x ВГН в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
• Предшествующее лечение анти-PD-1 или анти-PD-L1 терапевтическими антителами или агентами, нацеленными на пути. Пациенты, ранее получавшие лечение анти-CTLA-4, могут быть включены в исследование при соблюдении следующих требований: Минимум 12 недель после первой дозы анти-CTLA-4 и > 6 недель после последней дозы и отсутствие в анамнезе тяжелые иммунные побочные эффекты от анти-CTLA 4 (Национальный институт рака [NCI] Общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE] класс 3 и 4).
• Известные клинически значимые заболевания печени, включая активный вирусный, алкогольный или другой гепатит; цирроз печени; жирная печень; и наследственное заболевание печени.
• Инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) в анамнезе, активный гепатит В (хронический или острый) или гепатит С. Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией гепатита В (определяемой как наличие отрицательного теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] и положительного результата теста на анти-HBc). [антитела к коровому антигену вируса гепатита В] тест на антитела). Тем не менее, пациенты с перенесенным или излеченным вирусом гепатита В (ВГВ) должны находиться под наблюдением специалиста на предмет реактивации. Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС.
• Беременные или кормящие женщины. Все женщины в пременопаузе, проходящие скрининг, должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до начала дозирования. Женщины, не способные к деторождению, могут быть включены, если они хирургически бесплодны или находятся в постменопаузе >= 1 года. Фертильные мужчины и женщины должны использовать эффективный метод контрацепции во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после завершения лечения в соответствии с указаниями врача.
• Нелеченные метастазы в головной мозг.
• Химиотерапия в течение 21 дня после включения, за исключением паклитаксела или наб-паклитаксела (Абраксан). Пациенты, получившие один курс этих препаратов до включения в исследование, имеют право на участие. (Один курс еженедельного приема паклитаксела или наб-паклитаксела составляет 3 дозы. Один курс каждые 3 недели дозирования паклитаксела или наб-паклитаксела составляет 1 дозу). Пациенты, которые ранее получали радиосенсибилизирующую химиотерапию, имеют право на участие.
• Использование кортикостероидов не допускается за 10 дней до начала лечения атезолизумабом, за исключением пациентов, которые принимают стероиды для физиологического замещения. Ингаляционные или местные стероиды, а также дозы стероидов для замещения надпочечников разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания. Это не относится к пациентам, получающим стероиды в качестве препаратов для премедикации перед введением паклитаксела.
• Неконтролируемая гипертензия >= 2 степени (подходят пациенты с артериальной гипертензией в анамнезе, контролируемой антигипертензивными препаратами до степени =< 1).

• ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ДЛЯ МУТАЦИИ НЕ-BRAF/НЕ-RAS (КОГОРТА 3):

  • Пациенты с клинически значимым кровохарканьем или опухолевым кровотечением в течение двух недель до первой дозы таргетной терапии.
  • Пациенты с подозрением на инвазию в трахею или пищевод исключены из когорты 3 из-за высокого риска развития трахеопищеводного свища. Пациенты, исключенные из когорты 3, могут быть включены в когорту таксан + атезолизумаб (когорта 4).

• ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ДЛЯ ГРУПП 1 и 2: Критерии исключения для глаз для вемурафениба и кобиметиниба, содержащие когорты-когорты 1 и 2. (Однако эти пациенты могут быть отнесены к другим когортам, если они не соответствуют критериям исключения для глаз): История или доказательства патология сетчатки при офтальмологическом обследовании, которая считается фактором риска нейросенсорной отслойки сетчатки, центральной серозной хориоретинопатии, окклюзии вен сетчатки (ОВС) или неоваскулярной дегенерации желтого пятна. из следующих факторов риска ОВС, если только специалист по сетчатке не установил, что риск отслоения сетчатки низкий:

  • Серозная ретинопатия в анамнезе.
  • Окклюзия вен сетчатки в анамнезе.
  • История продолжающейся серозной ретинопатии или ОВС на исходном уровне.

• ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ В КОГОРТЕ 1 (вемурафениб+кобиметиниб+атезолизумаб): Клинически значимая сердечная дисфункция в анамнезе, включая следующие:

  • Среднее (среднее значение трехкратного измерения) интервала QTc, скорректированного с помощью метода Фридериции >= 480 мс при скрининге, или некорректируемые отклонения в электролитах сыворотки (натрий, калий, кальций, магний и фосфор).

• ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ В КОГОРТАХ 1 и 2 (когорты, содержащие кобиметиниб):

  • Нестабильная стенокардия или впервые возникшая стенокардия в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения.
  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность, класс II или выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
  • Инфаркт миокарда в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения.
  • Фракция выброса левого желудочка ниже установленной нижней границы нормы или ниже 50%, в зависимости от того, что ниже.