Atezolizumab z chemioterapią w leczeniu chorych na raka anaplastycznego lub niskozróżnicowanego raka tarczycy

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie potwierdzona anaplastyczna tarczyca lub niskozróżnicowany rak tarczycy.
• Pacjenci, u których rozpoznano nieresekcyjną chorobę lokoregionalną lub chorobę przerzutową. Kwalifikują się również pacjenci, którzy nie chcą poddać się operacji lub naświetlaniu wiązką zewnętrzną.
• Pacjenci ze słabo zróżnicowanym rakiem tarczycy muszą mieć co najmniej jedną zmianę docelową według RECIST w wersji 1.1. Nie jest to wymagane w przypadku pacjentów ATC.
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN). Bilirubina całkowita: 3 x GGN dla pacjentów z zespołem Gilberta.
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) aktywność aminotransferazy glutaminowo-szczawiooctowej (SGOT) w surowicy / aminotransferaza alaninowa (ALT) aktywność aminotransferazy glutaminianowo-pirogronianowej (SGPT) w surowicy = < 2,5 x GGN (5 x GGN u pacjentów ze współistniejącymi przerzutami do wątroby).
• Kreatynina w surowicy =< w granicach 1,5 x GGN.
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1,0 x 10^9 /L.
• Płytki krwi (PLT) >= 100 x 10^9 /L.
• Dla pacjentów otrzymujących terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe: stabilny schemat leczenia przeciwzakrzepowego i stabilny międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) w ciągu 28 dni bezpośrednio poprzedzających rozpoczęcie leczenia w ramach badania.
• Pacjenci muszą wyrazić chęć poddania się biopsji guza przed i po leczeniu atezolizumabem, chyba że w opinii lekarza prowadzącego biopsja nie jest wykonalna lub bezpieczna.
• Wynik (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2.

• Wiek i status reprodukcyjny:

  • Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku i muszą stosować skuteczne środki antykoncepcyjne przez cały czas trwania badania. Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji przez cały czas trwania badania. Mężczyźni z azoospermią i WOCBP, którzy stale nie są aktywni heteroseksualnie, są zwolnieni z obowiązku stosowania antykoncepcji.

    • Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) definiuje się jako każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie została poddana sterylizacji chirurgicznej (histerektomii lub obustronnemu wycięciu jajników) i nie jest po menopauzie. Menopauzę definiuje się jako 12-miesięczny brak miesiączki u kobiety w wieku powyżej 45 lat, przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych.
• Możliwość wyrażenia świadomej zgody.
• DODATKOWE KRYTERIA WŁĄCZENIA DOTYCZĄCE MUTACJI BRAF (KOHORT 1): Pacjenci z mutacją BRAFV600E, u których rozważa się leczenie trójlekowe (wemurafenib + kobimetynib + atezolizumab), muszą spełniać następujące kryteria końcowej czynności narządów:
• KOHORT 1: ANC >= 1,5 × 10^9/l bez wsparcia czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów.
• KOHORT 1: Liczba białych krwinek (WBC) >= 2,5 x 10^9/l.
• KOHORT 1: Liczba limfocytów >= 0,5 x 10^9/l.
• KOHORT 1: Liczba płytek krwi >= 100 × 10^9 /l bez transfuzji.
• KOHORT 1: Hemoglobina >= 9,0 g/l bez transfuzji.
• KOHORT 1: Albumina w surowicy > =2,5 g/l
• KOHORT 1: bilirubina całkowita =< 1,5 x GGN
• KOHORT 1: AspAT i AlAT =< 2,0 x GGN
• KOHORT 1: Fosfataza alkaliczna (ALP) =< 2,5 x GGN lub, u pacjentów z udokumentowanymi przerzutami do wątroby lub kości, ALP =< 5 x GGN
• KOHORT 1: Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny (CrCl) >= 40 ml/min na podstawie zmierzonego CrCl z 24-godzinnej zbiórki moczu lub oszacowania współczynnika przesączania kłębuszkowego Cockcrofta-Gaulta.
• KOHORT 1: Pacjenci z mutacją BRAF mogą być poddani badaniu przesiewowemu pod kątem kwalifikowalności do kohort 2, 3 lub 4 (w tej kolejności preferencji), jeśli nie spełniają kryteriów włączenia do kohorty 1.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z czynną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Osoby z cukrzycą typu I stosujące stabilny schemat leczenia insuliną, niedoczynność tarczycy wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, choroby skóry (takie jak bielactwo, łuszczyca lub łysienie) niewymagające leczenia ogólnoustrojowego lub stany, w przypadku których nie oczekuje się nawrotu bez zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą zapisać.
• W przypadku pacjentów nieotrzymujących terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych: INR lub czas częściowej tromboplastyny ​​(aPTT) > 1,5 x ULN w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Wcześniejsze leczenie przeciwciałem terapeutycznym anty-PD-1 lub anty-PD-L1 lub środkami ukierunkowanymi na szlak. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie przeciwciałami anty-CTLA-4, mogą zostać włączeni do badania pod warunkiem spełnienia następujących wymagań: co najmniej 12 tygodni od podania pierwszej dawki przeciwciał anty-CTLA-4 i > 6 tygodni od podania ostatniej dawki oraz brak ciężkie działania niepożądane związane z układem odpornościowym z anty-CTLA 4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] stopnia 3 i 4).
• Znana klinicznie istotna choroba wątroby, w tym aktywne wirusowe, alkoholowe lub inne zapalenie wątroby; marskość; tłusta wątroba; i dziedziczna choroba wątroby.
• Zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) w wywiadzie lub aktywne zapalenie wątroby typu B (przewlekłe lub ostre) lub zapalenie wątroby typu C [przeciwciało przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B] test na przeciwciała) kwalifikują się. Jednak pacjenci z przebytym wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub u niego ustąpili powinni być monitorowani przez specjalistę pod kątem reaktywacji. Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Wszystkie badane kobiety przed menopauzą muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem dawkowania. Kobiety, które nie mogą zajść w ciążę, mogą zostać uwzględnione, jeśli są chirurgicznie bezpłodne lub są po menopauzie >= 1 rok. Płodni mężczyźni i kobiety muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia, zgodnie z zaleceniami lekarza.
• Nieleczone przerzuty do mózgu.
• Chemioterapia w ciągu 21 dni od włączenia, z wyjątkiem paklitakselu lub nab-paklitakselu (Abraxane). Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali jeden kurs tych środków przed włączeniem do badania. (Jeden kurs cotygodniowego paklitakselu lub nab-paklitakselu to 3 dawki. Jeden cykl dawkowania co 3 tygodnie paklitakselu lub nab-paklitakselu to 1 dawka). Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię uwrażliwiającą na promieniowanie.
• Stosowanie kortykosteroidów nie jest dozwolone przez 10 dni przed rozpoczęciem leczenia atezolizumabem, z wyjątkiem pacjentów przyjmujących steroidy jako uzupełnienie fizjologiczne. Wziewne lub miejscowe steroidy oraz dawki steroidów zastępujących nadnercza są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej. Nie dotyczy to pacjentów otrzymujących steroidy jako premedykację przed podaniem paklitakselu.
• Niekontrolowane nadciśnienie stopnia >= 2 (pacjenci z nadciśnieniem w wywiadzie kontrolowanym lekami przeciwnadciśnieniowymi do stopnia =< 1 kwalifikują się).

• DODATKOWE KRYTERIA WYKLUCZENIA MUTACJI BEZ BRAF/RAS (KOHORT 3):

  • Pacjenci z klinicznie istotnym krwiopluciem lub krwawieniem z guza w ciągu dwóch tygodni przed podaniem pierwszej dawki terapii celowanej.
  • Pacjenci z podejrzeniem naciekania tchawicy lub przełyku są wykluczeni z kohorty 3 ze względu na wysokie ryzyko przetoki tchawiczo-przełykowej. Pacjenci wykluczeni z kohorty 3 mogą zostać włączeni do kohorty taksan + atezolizumab (kohorta 4).

• DODATKOWE KRYTERIA WYKLUCZENIA DLA KOLOR 1 i 2: Kryteria wykluczenia ze strony oka dla wemurafenibu i kobimetynibu zawierające kohorty-kohorty 1 i 2. (Pacjenci ci mogą jednak zostać przydzieleni do innych kohort, jeśli nie spełniają kryteriów wykluczenia ze strony oka): patologia siatkówki w badaniu okulistycznym, która jest uważana za czynnik ryzyka neurosensorycznego odwarstwienia siatkówki, centralnej surowiczej chorioretinopatii, niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub neowaskularnego zwyrodnienia plamki żółtej Pacjenci zostaną wykluczeni z udziału w kohortach 1 i 2, jeśli obecnie wiadomo, że mają jakiekolwiek z następujących czynników ryzyka RVO, chyba że specjalista od siatkówki stwierdzi, że ryzyko odwarstwienia siatkówki jest niskie:

  • Historia retinopatii surowiczej.
  • Historia niedrożności żyły siatkówki.
  • Historia trwającej retinopatii surowiczej lub RVO na początku badania.

• DODATKOWE KRYTERIA WYKLUCZENIA DLA PACJENTÓW Z KOHOTY 1 (wemurafenib+kobimetynib+atezolizumab): Klinicznie istotne zaburzenia czynności serca w wywiadzie, w tym:

  • Średni (średnia z pomiarów w trzech powtórzeniach) odstęp QTc skorygowany metodą Fridericii >= 480 ms w badaniu przesiewowym lub nie dające się skorygować nieprawidłowości stężenia elektrolitów w surowicy (sód, potas, wapń, magnez i fosfor).

• DODATKOWE KRYTERIA WYKLUCZENIA DLA PACJENTÓW Z KOHORT 1 i 2 (kohorty zawierające kobimetynib):

  • Niestabilna dławica piersiowa lub dławica piersiowa o nowym początku w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
  • Objawowa zastoinowa niewydolność serca, zdefiniowana jako klasa II lub wyższa wg New York Heart Association.
  • Zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory poniżej dolnej granicy normy obowiązującej w danej placówce lub poniżej 50%, w zależności od tego, która wartość jest niższa.