Atezolizumab avec chimiothérapie dans le traitement des patients atteints d'un cancer anaplasique ou mal différencié de la thyroïde

Critère d'intégration:

• Anaplasies thyroïdiennes histologiquement confirmées ou carcinomes thyroïdiens peu différenciés.
• Patients considérés comme atteints d'une maladie locorégionale non résécable ou d'une maladie métastatique. Les patients qui ne veulent pas subir une intervention chirurgicale ou une radiothérapie externe sont également éligibles.
• Les patients atteints d'un cancer de la thyroïde peu différencié doivent avoir au moins une lésion cible selon RECIST version 1.1. Ce n'est pas une exigence pour les patients ATC.
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN). Bilirubine totale : 3 x LSN pour les patients atteints du syndrome de Gilbert.
• Aspartate aminotransférase (AST) glutamique-oxaloacétique transaminase (SGOT) sérique / alanine aminotransférase (ALT) glutamate pyruvate transaminase sérique (SGPT) = < 2,5 x LSN, (5 x LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques concomitantes).
• Créatinine sérique = < dans les limites de 1,5 x LSN.
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,0 x 10^9/L.
• Plaquettes (PLT) >= 100 x 10^9 /L.
• Pour les patients recevant une anticoagulation thérapeutique : schéma anticoagulant stable et rapport international normalisé (INR) stable pendant les 28 jours précédant immédiatement le début du traitement à l'étude.
• Les sujets doivent être disposés à subir une biopsie tumorale avant et après le traitement par l'atezolizumab, sauf si, de l'avis du médecin traitant, une biopsie n'est pas réalisable ou sûre.
• Score de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2.

• Âge et état reproducteur :

  • Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 14 jours précédant le début du médicament à l'étude et doivent utiliser des contraceptifs efficaces pendant toute la durée de l'étude. Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent accepter d'utiliser une contraception efficace pendant toute la durée de l'étude. Les hommes azoospermiques et les WOCBP qui ne sont continuellement pas hétérosexuels actifs sont exemptés des exigences en matière de contraception.

    • Une femme en âge de procréer (WOCBP) est définie comme toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (hystérectomie ou ovariectomie bilatérale) et qui n'est pas ménopausée. La ménopause est définie comme 12 mois d'aménorrhée chez une femme de plus de 45 ans en l'absence d'autres causes biologiques ou physiologiques.
• Capacité à donner un consentement éclairé.
• CRITÈRES D'INCLUSION SUPPLÉMENTAIRES POUR LA MUTATION BRAF (COHORTE 1) : Les patients porteurs d'une mutation BRAFV600E envisagés pour l'association triplet (vemurafenib + cobimetinib + atezolizumab) doivent répondre aux critères de fonction des organes cibles suivants :
• COHORTE 1 : ANC >= 1,5 × 10^9/L sans support du facteur de stimulation des colonies de granulocytes.
• COHORTE 1 : Nombre de globules blancs (WBC) > 2,5 x 10^9/L.
• COHORTE 1 : Nombre de lymphocytes >= 0,5 x 10^9/L.
• COHORTE 1 : Numération plaquettaire >= 100 × 10^9/L sans transfusion.
• COHORTE 1 : Hémoglobine >= 9,0 g/L sans transfusion.
• COHORTE 1 : Albumine sérique > =2,5 g/L
• COHORTE 1 : Bilirubine totale =< 1,5 x LSN
• COHORTE 1 : AST et ALT =< 2,0 x LSN
• COHORTE 1 : Phosphatase alcaline (ALP) =< 2,5 x LSN ou, pour les patients présentant des métastases hépatiques ou osseuses documentées, ALP = < 5 x LSN
• COHORTE 1 : Créatinine sérique = < 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine (CrCl) >= 40 ml/min sur la base de la CrCl mesurée à partir d'une collecte d'urine de 24 heures ou d'une estimation du débit de filtration glomérulaire de Cockcroft-Gault.
• COHORTE 1 : Les patients porteurs d'une mutation BRAF peuvent être sélectionnés pour l'éligibilité dans les cohortes 2, 3 ou 4 (dans cet ordre de préférence) s'ils ne répondent pas aux critères d'entrée pour la cohorte 1.

Critère d'exclusion:

• Sujets atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les sujets atteints de diabète sucré de type I sous insuline stable, d'hypothyroïdie nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de troubles cutanés (tels que le vitiligo, le psoriasis ou l'alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique, ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à inscrire.
• Pour les patients ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique : INR ou temps de thromboplastine partielle (aPTT) > 1,5 x LSN dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude.
• Traitement antérieur avec des anticorps thérapeutiques anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou des agents ciblant la voie. Les patients qui ont reçu un traitement antérieur par anti-CTLA-4 peuvent être inclus, à condition que les conditions suivantes soient remplies : Minimum de 12 semaines à compter de la première dose d'anti-CTLA-4 et > 6 semaines à compter de la dernière dose, et aucun antécédent de effets indésirables sévères liés au système immunitaire des anti-CTLA 4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grade 3 et 4).
• Maladie hépatique cliniquement significative connue, y compris hépatite active virale, alcoolique ou autre ; cirrhose; foie gras; et une maladie héréditaire du foie.
• Antécédents d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou d'infection active par l'hépatite B (chronique ou aiguë) ou l'hépatite C Patients ayant une infection à l'hépatite B passée ou résolue (définie comme ayant un test négatif de l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] et un test anti-HBc positif) [anticorps contre l'antigène central de l'hépatite B] test d'anticorps) sont éligibles. Cependant, les patients avec un virus de l'hépatite B (VHB) passé ou résolu doivent être surveillés pour une réactivation par un spécialiste. Les patients positifs pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC.
• Femmes enceintes ou allaitantes. Toutes les femmes pré-ménopausées faisant l'objet d'un dépistage doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement. Les femmes en âge de procréer peuvent être incluses si elles sont chirurgicalement stériles ou si elles sont ménopausées depuis >= 1 an. Les hommes et les femmes fertiles doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement selon les directives de leur médecin.
• Métastases cérébrales non traitées.
• Chimiothérapie dans les 21 jours suivant l'inscription, à l'exception du paclitaxel ou du nab-paclitaxel (Abraxane). Les patients qui ont reçu un cours de ces agents avant l'entrée à l'étude sont éligibles. (Une cure hebdomadaire de paclitaxel ou de nab-paclitaxel correspond à 3 doses. Une cure toutes les 3 semaines de dosage de paclitaxel ou de nab-paclitaxel correspond à 1 dose). Les patients qui ont déjà reçu une chimiothérapie radiosensibilisante sont éligibles.
• L'utilisation de corticostéroïdes n'est pas autorisée pendant 10 jours avant le début de l'atezolizumab, sauf chez les patients qui prennent des stéroïdes pour un remplacement physiologique. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de stéroïdes de remplacement des surrénales sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active. Cela ne s'applique pas aux patients recevant des stéroïdes comme prémédication pour l'administration de paclitaxel.
• Hypertension non contrôlée de grade >= 2 (les patients ayant des antécédents d'hypertension contrôlée avec des médicaments antihypertenseurs jusqu'au grade = < 1 sont éligibles).

• CRITÈRES D'EXCLUSION SUPPLÉMENTAIRES POUR LA MUTATION non-BRAF/non-RAS (COHORTE 3) :

  • Patients présentant une hémoptysie cliniquement significative ou un saignement tumoral dans les deux semaines précédant la première dose du traitement ciblé.
  • Les patients suspects d'envahissement trachéal ou œsophagien sont exclus de la cohorte 3 en raison du risque élevé de fistule trachéo-œsophagienne. Les patients exclus de la cohorte 3 peuvent être inclus dans la cohorte taxane + atezolizumab (cohorte 4).

• CRITÈRES D'EXCLUSION SUPPLÉMENTAIRES POUR LES COHORTES 1 et 2 : Critères d'exclusion oculaire pour les cohortes 1 et 2 contenant du vemurafenib et du cobimetinib. (Cependant, ces patients peuvent être affectés à d'autres cohortes s'ils ne répondent pas aux critères d'exclusion oculaire) : Antécédents ou signes de pathologie rétinienne lors d'un examen ophtalmologique considérée comme un facteur de risque de décollement neurosensoriel de la rétine, de choriorétinopathie séreuse centrale, d'occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou de dégénérescence maculaire néovasculaire Les patients seront exclus de la participation aux cohortes 1 et 2 s'ils sont actuellement connus pour avoir des facteurs de risque suivants d'OVR à moins qu'un spécialiste de la rétine n'ait déterminé que le risque de décollement de la rétine est faible :

  • Antécédents de rétinopathie séreuse.
  • Antécédents d'occlusion veineuse rétinienne.
  • Antécédents de rétinopathie séreuse en cours ou RVO au départ.

• CRITÈRES D'EXCLUSION SUPPLÉMENTAIRES POUR LES PATIENTS DE LA COHORTE 1 (vemurafenib+cobimetinib+atezolizumab) : Antécédents de dysfonctionnement cardiaque cliniquement significatif, y compris les éléments suivants :

  • Intervalle QTc moyen (moyenne des mesures en triple) corrigé à l'aide de la méthode de Fridericia > 480 ms lors du dépistage, ou anomalies non corrigibles des électrolytes sériques (sodium, potassium, calcium, magnésium et phosphore).

• CRITÈRES D'EXCLUSION SUPPLÉMENTAIRES POUR LES PATIENTS DES COHORTES 1 et 2 (cohortes contenant du cobimétinib) :

  • Angor instable ou angor d'apparition récente dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude.
  • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique, définie comme la classe II ou supérieure de la New York Heart Association.
  • Infarctus du myocarde dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude.
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à la limite inférieure institutionnelle de la normale ou inférieure à 50 %, selon la valeur la plus basse.