Atezolizumab con chemioterapia nel trattamento di pazienti con carcinoma tiroideo anaplastico o scarsamente differenziato

Criterio di inclusione:

• Tiroide anaplastica confermata istologicamente o carcinomi tiroidei scarsamente differenziati.
• Pazienti con malattia locoregionale non resecabile o malattia metastatica. Sono ammissibili anche i pazienti che non sono disposti a sottoporsi a intervento chirurgico o radioterapia esterna.
• I pazienti con carcinoma tiroideo scarsamente differenziato devono avere almeno una lesione bersaglio secondo RECIST versione 1.1. Questo non è un requisito per i pazienti ATC.
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN). Bilirubina totale: 3 x ULN per pazienti con sindrome di Gilbert.
• Aspartato aminotransferasi (AST) transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) / alanina aminotransferasi (ALT) glutammato piruvato transaminasi sierica (SGPT) =< 2,5 x ULN, (5 x ULN per pazienti con concomitanti metastasi epatiche).
• Creatinina sierica =< entro 1,5 x ULN.
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,0 x 10^9 /L.
• Piastrine (PLT) >= 100 x 10^9 /L.
• Per i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici: regime anticoagulante stabile e rapporto internazionale normalizzato (INR) stabile durante i 28 giorni immediatamente precedenti l'inizio del trattamento in studio.
• I soggetti devono essere disposti a sottoporsi a biopsia del tumore prima e dopo il trattamento con atezolizumab, a meno che, secondo il parere del medico curante, una biopsia non sia fattibile o sicura.
• Punteggio delle prestazioni (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2.

• Età e stato riproduttivo:

  • Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio e devono utilizzare contraccettivi efficaci per tutta la durata dello studio. I maschi che sono sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace per tutta la durata dello studio. I maschi azoospermici e WOCBP che sono continuamente non eterosessuali attivi sono esenti dai requisiti contraccettivi.

    • Una donna in età fertile (WOCBP) è definita come qualsiasi donna che ha avuto il menarca e che non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (isterectomia o ovariectomia bilaterale) e non è in postmenopausa. La menopausa è definita come 12 mesi di amenorrea in una donna di età superiore ai 45 anni in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche.
• Capacità di fornire il consenso informato.
• ULTERIORI CRITERI DI INCLUSIONE PER LA MUTAZIONE BRAF (COORTE 1): I pazienti con una mutazione BRAFV600E considerati per la combinazione tripletta (vemurafenib + cobimetinib + atezolizumab) devono soddisfare i seguenti criteri di funzionalità d'organo:
• COORTE 1: ANC >= 1,5 × 10^9 /L senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti.
• COORTE 1: conta leucocitaria (WBC) >= 2,5 x 10^9 /L.
• COORTE 1: Conta dei linfociti >= 0,5 x 10^9/L.
• COORTE 1: Conta piastrinica >= 100 × 10^9 /L senza trasfusione.
• COORTE 1: Emoglobina >= 9,0 g/L senza trasfusione.
• COORTE 1: Albumina sierica > =2.5 g/L
• COORTE 1: Bilirubina totale =< 1,5 x ULN
• COORTE 1: AST e ALT =< 2,0 x ULN
• COORTE 1: fosfatasi alcalina (ALP) =< 2,5 x ULN o, per i pazienti con documentate metastasi epatiche o ossee, ALP =< 5 x ULN
• COORTE 1: creatinina sierica =< 1,5 x ULN o clearance della creatinina (CrCl) >= 40 mL/min sulla base della CrCl misurata da una raccolta delle urine delle 24 ore o dalla stima della velocità di filtrazione glomerulare di Cockcroft-Gault.
• COORTE 1: i pazienti con mutazione BRAF possono essere sottoposti a screening per l'idoneità nelle coorti 2, 3 o 4 (in questo ordine di preferenza) se non soddisfano i criteri di ammissione per la coorte 1.

Criteri di esclusione:

• Soggetti con una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. I soggetti con diabete mellito di tipo I in regime di insulina stabile, ipotiroidismo che richiede solo la sostituzione ormonale, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno sono autorizzati a iscriversi.
• Per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici: INR o tempo di tromboplastina parziale (aPTT) > 1,5 x ULN entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Trattamento precedente con anticorpi terapeutici anti-PD-1 o anti-PD-L1 o agenti mirati alla via. I pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con anti-CTLA-4 possono essere arruolati, a condizione che siano soddisfatti i seguenti requisiti: minimo 12 settimane dalla prima dose di anti-CTLA-4 e > 6 settimane dall'ultima dose e nessuna storia di gravi effetti avversi immuno-correlati da anti-CTLA 4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grado 3 e 4).
• Malattia epatica clinicamente significativa nota, inclusa epatite virale attiva, alcolica o di altro tipo; cirrosi; fegato grasso; e malattia epatica ereditaria.
• Storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione attiva da epatite B (cronica o acuta) o da epatite C Pazienti con infezione da epatite B pregressa o risolta (definita come avente un test dell'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] negativo e un anti-HBc positivo [anticorpo contro l'antigene centrale dell'epatite B]) sono idonei. Tuttavia, i pazienti con virus dell'epatite B (HBV) pregresso o risolto devono essere monitorati per la riattivazione da uno specialista. I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV.
• Donne in gravidanza o in allattamento. Tutte le donne in pre-menopausa sottoposte a screening devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima dell'inizio della somministrazione. Le donne in età non fertile possono essere incluse se sono chirurgicamente sterili o se sono in postmenopausa da >= 1 anno. Gli uomini e le donne fertili devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo il completamento del trattamento come indicato dal proprio medico.
• Metastasi cerebrali non trattate.
• Chemioterapia entro 21 giorni dall'arruolamento ad eccezione di paclitaxel o nab-paclitaxel (Abraxane). Sono idonei i pazienti che hanno ricevuto un ciclo di questi agenti prima dell'ingresso nello studio. (Un ciclo settimanale di paclitaxel o nab-paclitaxel è di 3 dosi. Un ciclo ogni 3 settimane di somministrazione di paclitaxel o nab-paclitaxel corrisponde a 1 dose). Sono ammissibili i pazienti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia radiosensibilizzante.
• L'uso di corticosteroidi non è consentito nei 10 giorni precedenti l'inizio di atezolizumab, ad eccezione dei pazienti che assumono steroidi per la sostituzione fisiologica. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi di steroidi sostitutivi surrenali sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva. Ciò non si applica ai pazienti che ricevono steroidi come premedicazione per la somministrazione di paclitaxel.
• Ipertensione incontrollata di grado >= 2 (sono ammissibili i pazienti con una storia di ipertensione controllata con farmaci antipertensivi fino al grado = < 1).

• ULTERIORI CRITERI DI ESCLUSIONE PER MUTAZIONE non BRAF/non RAS (COORTE 3):

  • Pazienti con emottisi clinicamente significativa o sanguinamento tumorale entro due settimane prima della prima dose della terapia mirata.
  • I pazienti con sospetta invasione tracheale o esofagea sono esclusi dalla coorte 3 a causa dell'elevato rischio di fistola trachealesofagea. I pazienti esclusi dalla coorte 3 possono essere arruolati nella coorte taxano + atezolizumab (coorte 4).

• ULTERIORI CRITERI DI ESCLUSIONE PER LE COORTI 1 e 2: Criteri di esclusione oculare per vemurafenib e cobimetinib contenenti coorti-coorti 1 e 2. (Tuttavia, a questi pazienti possono essere assegnate altre coorti se non soddisfano i criteri di esclusione oculare): Anamnesi o evidenza di patologia retinica all'esame oftalmologico che è considerata un fattore di rischio per distacco retinico neurosensoriale, corioretinopatia sierosa centrale, occlusione della vena retinica (RVO) o degenerazione maculare neovascolare I pazienti saranno esclusi dalla partecipazione alle coorti 1 e 2 se attualmente sono noti per avere qualsiasi dei seguenti fattori di rischio per RVO a meno che uno specialista della retina non abbia stabilito che il rischio di distacco della retina è basso:

  • Storia di retinopatia sierosa.
  • Storia di occlusione della vena retinica.
  • Storia di retinopatia sierosa in corso o RVO al basale.

• ULTERIORI CRITERI DI ESCLUSIONE PER I PAZIENTI NELLA COORTE 1 (vemurafenib+cobimetinib+atezolizumab): Anamnesi di disfunzione cardiaca clinicamente significativa, inclusi i seguenti:

  • Intervallo QTc medio (media di misurazioni triplicate) corretto utilizzando il metodo di Fridericia >= 480 ms allo screening o anomalie non correggibili negli elettroliti sierici (sodio, potassio, calcio, magnesio e fosforo).

• ULTERIORI CRITERI DI ESCLUSIONE PER I PAZIENTI NELLE COORTI 1 e 2 (coorti contenenti cobimetinib):

  • Angina instabile o angina di nuova insorgenza entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.
  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, definita come New York Heart Association Classe II o superiore.
  • Infarto del miocardio entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra al di sotto del limite inferiore istituzionale del normale o al di sotto del 50%, qualunque sia il più basso.