外科肺栓塞切除术与导管溶栓治疗肺栓塞的比较：一项非劣效性研究 (Lungembolism)

背景和研究理由：

急性肺栓塞 (PE) 是一种严重且可能致命的疾病。 PE 的临床范围从无症状 PE 到血液动力学严重受损的患者。 预后的主要决定因素是肺血管阻力突然升高引起的右心室功能障碍。 血流动力学受损的患者死亡风险最高 (>15%)。 具有右心室 (RV) 功能障碍的影像学和生物标志物证据的血流动力学稳定患者处于中高死亡率 (3-15%)。 根据欧洲心脏病学会 (ESC) 指南，高风险和中高风险患者的再灌注治疗选择包括全身溶栓、导管导向治疗或外科取栓术。

伯尔尼大学医院是瑞士唯一一家建立了跨学科肺栓塞应对小组（PERT 自 2010 年起）的三级医院，并在导管溶栓和外科栓塞切除术方面积累了专业知识。 自引入 PERT 以来，由于颅内出血的高风险，伯尔尼不再进行全身溶栓。 在伯尔尼接受治疗的患者在导管定向治疗和外科取栓术方面均取得了良好的临床结果。

迄今为止，尚无研究比较导管溶栓与外科肺栓塞切除术治疗高危和中高危肺栓塞患者的效果。

主要目标：

导管定向溶栓与手术肺栓塞切除术在逆转高危和中高危急性肺栓塞患者 RV 扩张方面的疗效非劣效性。

患者人数：

60 名患者（30 名接受外科肺栓塞切除术，30 名接受导管溶栓治疗）中心数量：1

研究患者治疗：

所有患者都将接受标准的抗凝治疗。 以 1:1 的方式，患者将被随机分配接受导管定向溶栓或外科肺栓塞切除术。 将根据是否存在高危肺栓塞进行分层。

试验持续时间：24 个月 开始日期：2015 年 10 月 结束日期：2017 年 6 月 出版日期：2017 年 标准疗法 一旦确诊，抗凝是急性 PE 的主要疗法。 初始治疗中抗凝治疗的主要目的是防止血栓扩大和静脉血栓栓塞的继发性复发。 目前的指南建议使用皮下低分子肝素 (LMWH)、静脉内或皮下普通肝素或皮下磺达肝素进行至少 5 天的初始治疗，同时开始口服维生素 K 拮抗剂。 6 除了抗凝治疗外，最近的欧洲心脏病学会 (ESC) 指南还建议对高死亡风险的 PE 患者进行全身溶栓治疗（1B 级），并应考虑对中高死亡风险的患者进行治疗。 6 然而，最近的证据表明，中高危 PE 患者的血流动力学失代偿得到预防，但大出血并发症 (20%) 和颅内出血 (高达 3%) 的发生率显着增加。 8 因此，在大多数情况下，全身性纤维蛋白溶解治疗被中止，主要是由于害怕危及生命的出血并发症，包括颅内出血。 4 由于颅内出血并发症的高风险，伯尔尼医院不再进行全身溶栓治疗。

鉴于高风险和中高风险 PE 患者需要特别注意，伯尔尼 Inselspital 成立的肺栓塞反应小组 (PERT) 为这些患者提供了标准化程序。 肺栓塞应对小组由一名血管学家、一名心脏病专家、一名急诊医师和一名心脏外科医生组成，每周 7 天、每天 24 小时提供服务。 评估每位患者是否仅通过抗凝治疗或额外的导管定向溶栓或外科肺栓塞切除术来治疗他/她是最好的。 特此，已建立的标准化临床算法用于根据个体风险设置指导治疗程序（附录 5）。

应该强调的是，伯尔尼的这一临床路径之所以可行，是因为对肺栓塞患者有经验丰富的跨学科和标准化方法。 肺栓塞反应小组 (PERT) 在美利坚合众国的几家学术医院成立，包括布莱根妇女医院和麻省总医院，均位于波士顿、哈佛医学院。 伯尔尼大学医院于 2010 年在欧洲建立了第一家跨学科 PERT，并且仍然是欧洲唯一一家全天候为死亡风险增加的急性肺栓塞患者提供外科取栓术和导管治疗的学术医院。 伯尔尼大学医院心血管中心是全球为数不多的在外科取栓术和导管治疗方面均具有临床经验的医院之一。 这两种技术都发表了出色的临床结果。 因此，伯尔尼大学医院有独特的机会进行随机对照临床试验并比较两种技术。 为死亡率分析提供动力的大型多中心试验将是研究这两种技术的有效性和安全性的理想选择。 为非劣效性设计的临床试验需要来自 50 多个中心的 1000 多名患者参与。 然而，由于欧洲尚未建立 PERT，我们打算使用替代终点在伯尔尼进行单中心研究，即右心衰竭的逆转和血栓负荷的减少。 该研究不会为临床终点提供动力，但将评估次要终点，包括死亡率、出血并发症、运动表现和血运重建手术后长达 12 个月的生活质量。

血运重建策略 PE 患者早期血运重建策略的主要目标是减少肺动脉中的血栓负荷，从而逆转右心室功能障碍，改善症状和生存。 9 再灌注策略包括导管定向溶栓和外科取栓术，应在选定的高危和中高危 PE 患者中考虑。

根据 20146 年欧洲心脏病学会 (ESC) 发布的现行指南，所有高危 PE 患者均应考虑导管导向治疗（2aC 级）或外科取栓术（1C 级），这些患者禁用全身溶栓治疗或失败了。 此外，对于中高危 PE 患者，可考虑导管导向治疗（2bB 级）或外科取栓术（2bC 级）。 然而，目前尚不清楚哪种再灌注策略最适合高危和中高危 PE 患者。

导管直接溶栓 考虑到单独抗凝对早期 RV 性能的改善影响不大，导管直接溶栓似乎对 RV 早期恢复有效。 10 导管溶栓主要有两种方法，即常规导管溶栓和药物机械溶栓。

传统的导管溶栓：

溶栓剂，例如，重组组织型纤溶酶原激活剂 (rtPA)，以每小时 1-2mg 的剂量输注长达 24 小时，通过放置在肺动脉血栓栓塞一侧的侧孔导管输注。

药物力学溶栓：

药物机械溶栓是指导管定向溶栓与机械导管技术相结合。 除了血栓切除术模式外，AngioJet® 系统（美国波士顿科学公司）还可以在凝块内高压注射溶栓剂（PowerPulse® 技术）。 超声辅助溶栓是另一种药物机械溶栓，旨在加速溶栓成功。 它由一根使用高频低功率超声波的微超声芯线组成的溶栓导管 (EKOS Corporation; Bothell, WA, USA)。

在一项针对 59 名中危患者的随机对照临床试验中，与单独使用肝素相比，超声辅助导管定向溶栓在 24 小时后显着降低了 RV-LV 比率，而出血率并未增加。 11 在本试验中，药物机械溶栓将用于导管治疗组。

外科肺取栓术 从历史上看，根据目前的指南，外科取栓术 (SE) 仅用于溶栓禁忌症或溶栓失败的患者。 因此，大多数 SE 是在危重患者中进行的，导致高死亡率。 12 最近的出版物，包括我们自己的经验，报告说即使在心脏骤停和术前心肺复苏的患者中，死亡率也有所降低 13。 许多作者质疑 SE 与全身溶栓治疗相比的限制作用，并提倡 SE 用于血流动力学稳定且有 RV 功能障碍和中央肺动脉高凝块负荷迹象的患者。

外科取栓术 (SE) 是通过使用轻度低温或常温心肺旁路 (CPB) 的正中胸骨切开术进行的。 主肺动脉开纵形切口，可延伸入左右肺动脉分支。 使用特殊的镊子并通过辅助抽吸来提取血栓物质。 为确保完全清除右肺动脉和左肺动脉分支的血块，可使用灵活的手术血管镜检查节段动脉。 不进行肺部按摩以避免对肺实质造成额外损伤。 常规探查右心房和心室，小心去除所有凝块物质，并用 4-0 连续缝合闭合卵圆孔未闭（如果存在）。 肺动脉切开术用连续缝合闭合，主动脉松开后患者脱离 CBP。 患者被转移到重症监护病房，并在手术后 6 小时开始接受静脉内普通肝素治疗（初始剂量为 1000Ul/24h，目标是达到至少两倍于对照值的活化部分凝血活酶时间比）。 所有患者在随访期间接受华法林口服抗凝治疗（从术后第一天开始），国际标准化比值 (INR) 目标为 2.5±0.5，持续至少 3 个月。