Chirurgische longembolectomie versus kathetergestuurde trombolyse bij de behandeling van longembolie: een non-inferioriteitsonderzoek (Lungembolism)

Achtergrond en studiegrondslag:

Acute longembolie (PE) is een ernstige en mogelijk dodelijke aandoening. Het klinische spectrum van PE strekt zich uit van asymptomatische PE tot patiënten met een ernstig hemodynamisch compromis. De belangrijkste bepalende factor voor het resultaat is rechterventrikeldisfunctie veroorzaakt door de abrupte stijging van de pulmonale vasculaire weerstand. Patiënten met een hemodynamisch compromis lopen het grootste risico op overlijden (>15%). Hemodynamisch stabiele patiënten met bewijs van beeldvorming en biomarkers van rechter ventrikel (RV) disfunctie lopen een gemiddeld hoog risico op overlijden (3-15%). Volgens de richtlijnen van de European Society of Cardiology (ESC) zijn opties voor reperfusietherapie voor patiënten met een hoog risico en een middelhoog risico onder meer systemische trombolyse, kathetergestuurde therapie of chirurgische embolectomie.

Het Universitair Ziekenhuis van Bern is het enige tertiaire ziekenhuis in Zwitserland dat een interdisciplinair longembolieresponsteam (PERT sinds 2010) heeft opgericht en expertise heeft opgedaan op het gebied van zowel kathetergestuurde trombolyse als chirurgische embolectomie. Sinds de introductie van PERT werd in Bern geen systemische trombolyse meer uitgevoerd vanwege het hoge risico op intracraniële bloeding. Gunstige klinische resultaten van de patiënten die in Bern worden behandeld, zijn gepubliceerd voor zowel kathetergestuurde therapie als chirurgische embolectomie.

Tot op heden heeft geen enkele studie ooit kathetergestuurde trombolyse vergeleken met chirurgische longembolectomie bij de behandeling van PE-patiënten met een hoog en gemiddeld hoog risico.

Hoofddoel:

Non-inferioriteit van kathetergestuurde trombolyse ten opzichte van chirurgische longembolectomie met betrekking tot de werkzaamheid bij het omkeren van RV-dilatatie bij patiënten met een hoog en gemiddeld hoog risico met acute longembolie.

Aantal patiënten:

60 patiënten (30 met chirurgische longembolectomie en 30 met kathetergestuurde trombolysetherapie) Aantal centra: 1

Bestudeer patiëntbehandeling:

Alle patiënten krijgen standaard anticoagulantia. Op een 1:1 manier worden patiënten gerandomiseerd om kathetergestuurde trombolyse of chirurgische longembolectomie te ondergaan. Stratificatie zal worden uitgevoerd door de aanwezigheid van een hoog risico longembolie.

Proefduur: 24 maanden Startdatum: oktober 2015 Stopdatum: juni 2017 Publicatie: 2017 Standaardtherapie Antistolling is de belangrijkste therapie voor acute longembolie zodra de diagnose is gesteld. De belangrijkste doelstellingen van antistollingstherapie bij de initiële behandeling zijn het voorkomen van trombusverlenging en secundair recidief van veneuze trombo-embolie. De huidige richtlijnen bevelen een initiële behandeling van ten minste 5 dagen aan met subcutane heparine met een laag moleculair gewicht (LMWH), intraveneuze of subcutane niet-gefractioneerde heparine of subcutane fondaparinux, evenals de start van orale vitamine K-antagonisten op hetzelfde moment. 6 Naast antistolling bevelen de recente richtlijnen van de European Society of Cardiology (ESC) systemische trombolyse aan bij PE-patiënten met een hoog risico op overlijden (graad 1B) en moet worden overwogen bij patiënten met een gemiddeld hoog risico op overlijden.6 Recent bewijs toont echter aan dat hemodynamische decompensatie wordt voorkomen bij patiënten met longembolie met een gemiddeld hoog risico, maar de incidentie van ernstige bloedingscomplicaties (20%) en intracraniale bloeding (tot 3%) nam significant toe.8 Daarom wordt systemische fibrinolytische therapie in de meeste gevallen onthouden, voornamelijk vanwege de angst voor levensbedreigende bloedingscomplicaties, waaronder intracraniale bloeding. 4 Vanwege het hoge risico op intracraniële bloedingscomplicaties wordt in het Inselspital Bern geen systemische trombolysetherapie meer uitgevoerd.

Aangezien PE-patiënten met een hoog en middelhoog risico speciale aandacht nodig hebben, wordt aan deze patiënten een gestandaardiseerde procedure aangeboden door een gevestigd longembolieresponsteam (PERT) in het Inselspital in Bern. Het responsteam voor longembolie bestaat uit een angioloog, een cardioloog, een spoedarts en een hartchirurg die 24 uur per dag en 7 dagen per week beschikbaar is. Elke patiënt wordt beoordeeld of hij/zij het beste kan worden behandeld met alleen antistolling of dat aanvullende kathetergestuurde trombolyse of chirurgische longembolectomie geïndiceerd is. Hierbij wordt een reeds vastgesteld gestandaardiseerd klinisch algoritme gebruikt om behandelingsprocedures te begeleiden, afhankelijk van de individuele risico-instelling (bijlage 5).

Benadrukt moet worden dat dit klinische pad in Bern alleen mogelijk is omdat er een ervaren interdisciplinaire en gestandaardiseerde benadering is van patiënten met longembolie. Longembolieresponsteams (PERT) zijn opgericht in verschillende academische ziekenhuizen in de Verenigde Staten van Amerika, waaronder het Brigham and Women's Hospital en het Massachusetts General Hospital, beide in Boston, Harvard Medical School. Het Universitair Ziekenhuis Bern heeft in 2010 de eerste interdisciplinaire PERT in Europa opgezet en blijft het enige Europese academische ziekenhuis dat zowel chirurgische embolectomie als kathetertherapie op 24-basis aanbiedt aan patiënten met acute longembolie met een verhoogd risico op overlijden. Het Cardiovasculair Centrum van het Universitair Ziekenhuis Bern behoort tot een van de weinige ziekenhuizen ter wereld die klinische ervaring heeft met zowel chirurgische embolectomie als kathetertherapie. Voor beide technieken werden uitstekende klinische resultaten gepubliceerd. Daarom heeft het Universitair Ziekenhuis Bern de unieke kans om een ​​gerandomiseerde gecontroleerde klinische studie uit te voeren en beide technieken te vergelijken. Een grote multicenter-studie met een mortaliteitsanalyse zou ideaal zijn om de werkzaamheid en veiligheid van beide technieken te onderzoeken. Voor een klinische proef die is opgezet voor non-inferioriteit zouden meer dan 1000 patiënten uit meer dan 50 centra nodig zijn. Vanwege het feit dat PERT's echter nog niet zijn ingevoerd in Europa, zijn we van plan om in één centrum een ​​studie uit te voeren in Bern met behulp van surrogaateindpunten, d.w.z. omkering van rechterhartfalen en vermindering van de trombusbelasting. De studie zal niet gericht zijn op klinische eindpunten, maar zal secundaire eindpunten beoordelen, waaronder mortaliteit, bloedingscomplicaties, inspanningsprestaties en kwaliteit van leven tot 12 maanden na de revascularisatieprocedure.

Revascularisatiestrategieën Het belangrijkste doel van vroege revascularisatiestrategieën bij patiënten met PE is het verminderen van de trombusbelasting in de longslagaders, waardoor de disfunctie van het rechterventrikel wordt omgekeerd en de symptomen en de overleving verbeteren.9 Reperfusiestrategieën omvatten kathetergestuurde trombolyse en chirurgische embolectomie en moeten worden overwogen bij geselecteerde hoog- en middelhoog-risicopatiënten met longembolie.

Volgens de huidige richtlijnen van de European Society of Cardiology (ESC), gepubliceerd in 20146, moet kathetergestuurde behandeling (graad 2aC) of chirurgische embolectomie (graad 1C) worden overwogen bij alle patiënten met PE met een hoog risico, bij wie systemische trombolytische therapie gecontra-indiceerd is of is mislukt. Ook kan kathetergestuurde behandeling (graad 2bB) of chirurgische embolectomie (graad 2bC) worden overwogen bij patiënten met een intermediair hoog risico met PE. Het blijft echter onduidelijk welke reperfusiestrategie het meest geschikt is voor patiënten met een hoog en gemiddeld hoog risico met PE.

Kathetergestuurde trombolyse Gezien het feit dat antistolling alleen weinig effect heeft op verbetering van de RV-functie in de vroege fase, lijkt kathetergestuurde trombolyse effectief te zijn voor vroeg RV-herstel.10 Er zijn twee belangrijke benaderingen voor kathetergestuurde trombolyse, d.w.z. conventionele kathetergestuurde trombolyse en farmacomechanische trombolyse.

Conventionele kathetergestuurde trombolyse:

Trombolytische middelen, bijvoorbeeld recombinant tissue plasminogen activator (rtPA) in een dosis van 1-2 mg per uur gedurende maximaal 24 uur, worden geïnfundeerd via zijgatkatheters die aan de zijde van de trombotische occlusie in de longslagaders worden geplaatst.

Farmacomechanische trombolyse:

Farmacomechanische trombolyse verwijst naar kathetergestuurde trombolyse in combinatie met een mechanische kathetertechniek. Naast de trombectomiemodus maakt het AngioJet®-systeem (Boston Scientific, VS) een intraclot-injectie onder hoge druk van trombolytica mogelijk (PowerPulse®-techniek). Door echografie ondersteunde trombolyse is een ander type farmacomechanische trombolyse dat tot doel heeft het succes van trombolyse te versnellen. Het bestaat uit een trombolysekatheter met een microsonische kerndraad die gebruikmaakt van hoogfrequente ultrasone golven met laag vermogen (EKOS Corporation; Bothell, WA, VS).

In een gerandomiseerde, gecontroleerde klinische studie met 59 patiënten met een gemiddeld risico verminderde echografie-geassisteerde katheter-gerichte trombolyse significant de RV-LV-ratio na 24 uur in vergelijking met heparine alleen, zonder toename van het aantal bloedingen.11 In de huidige studie zal farmacomechanische trombolyse worden gebruikt in de kathetertherapiegroep.

Chirurgische longembolectomie Historisch gezien en volgens de huidige richtlijnen is chirurgische embolectomie (SE) gereserveerd voor patiënten bij wie trombolyse gecontra-indiceerd was of bij wie trombolyse was mislukt. Daarom werd het merendeel van de SE uitgevoerd bij ernstig zieke patiënten, wat resulteerde in hoge sterftecijfers.12 Recente publicaties, waaronder onze eigen ervaring, meldden verlaagde sterftecijfers, zelfs bij patiënten met hartstilstand en preoperatieve cardiopulmonale reanimatie13. Veel auteurs stellen de beperkende rol van SE in vergelijking met systemische trombolytische therapie in vraag en pleiten voor SE bij hemodynamisch stabiele patiënten met tekenen van RV-disfunctie en hoge stolselbelasting in de centrale longslagader.

Chirurgische embolectomie (SE) wordt uitgevoerd via een mediane sternotomie met behulp van milde hypothermische of normotherme cardiopulmonale bypass (CPB). De hoofdlongslagader wordt geopend met een longitudinale incisie, die kan worden verlengd tot in de rechter en linker longslagadervertakkingen. Het trombotische materiaal wordt geëxtraheerd met behulp van een speciale pincet en door ondersteunende afzuiging. Om zeker te zijn van volledige verwijdering van de stolling van de rechter en linker longslagader kan een flexibele chirurgische angioscoop worden gebruikt om de segmentale slagaders te inspecteren. Massage van de longen wordt niet uitgevoerd om extra schade aan het longparenchym te voorkomen. Het rechter atrium en ventrikel worden routinematig onderzocht, al het stollingsmateriaal wordt zorgvuldig verwijderd en een patent foramen ovale, indien aanwezig, wordt gesloten met een 4-0 lopende hechtdraad. De pulmonale arteriotomie wordt gesloten met een lopende hechting en de patiënt wordt gespeend van CBP na het losmaken van de aorta. De patiënt wordt overgebracht naar de intensive care-afdeling en wordt vanaf zes uur na de operatie behandeld met intraveneuze ongefractioneerde heparine (initiële dosering van 1000 µl/24 uur, het doel is om een ​​geactiveerde partiële tromboplastine-tijdverhouding van ten minste tweemaal de controlewaarde te bereiken). Alle patiënten krijgen in de follow-upperiode orale antistolling met warfarine (beginnend op postoperatieve dag één) met een International Normalized Ratio (INR)-streefwaarde van 2,5 ± 0,5 gedurende ten minste 3 maanden.