Kirurgisk lungembolektomi kontra kateterriktad trombolys vid behandling av lungemboli: en studie utan underlägsenhet (Lungembolism)

Bakgrund och studiemotiv:

Akut lungemboli (PE) är ett allvarligt och potentiellt dödligt tillstånd. Det kliniska spektrumet av PE sträcker sig från asymtomatisk PE till patienter med allvarlig hemodynamisk kompromiss. Den huvudsakliga avgörande faktorn för resultatet är högerkammardysfunktion orsakad av den abrupta ökningen av pulmonellt vaskulärt motstånd. Patienter med hemodynamisk kompromiss löper störst risk för dödlighet (>15 %). Hemodynamiska stabila patienter med avbildnings- och biomarkörbevis för höger ventrikulär (RV)-dysfunktion löper medelhög risk för dödlighet (3-15%). Enligt European Society of Cardiology (ESC) riktlinjer inkluderar reperfusionsterapialternativ för patienter med hög risk och med medelhög risk systemisk trombolys, kateterriktad terapi eller kirurgisk embolektomi.

Universitetssjukhuset i Bern är det enda tertiärvårdssjukhuset i Schweiz som har etablerat ett interdisciplinärt svarsteam för lungemboli (PERT sedan 2010) och har fått expertis inom både kateterriktad trombolys och kirurgisk embolektomi. Sedan introduktionen av PERT har systemisk trombolys inte längre utförts i Bern på grund av den höga risken för intrakraniell blödning. Gynnsamma kliniska resultat för patienterna som behandlas i Bern har publicerats för både kateterinriktad terapi och kirurgisk embolektomi.

Hittills har ingen studie någonsin jämfört kateterriktad trombolys med kirurgisk lungembolektomi vid behandling av hög- och medelhögrisk-PE-patienter.

Huvudmål:

Non-inferiority av kateterriktad trombolys till kirurgisk lungembolektomi avseende effekt vid reversering av RV-dilatation hos patienter med hög och medelhög risk med akut lungemboli.

Antal patienter:

60 patienter (30 med kirurgisk lungembolektomi och 30 med kateterriktad trombolysbehandling) Antal centra: 1

Studera patientbehandling:

Alla patienter kommer att få standard antikoagulantiabehandling. På ett 1:1 sätt kommer patienter att randomiseras för att genomgå kateterriktad trombolys eller kirurgisk lungembolektomi. Stratifiering kommer att utföras genom närvaro av högrisk lungemboli.

Försökets varaktighet: 24 månader Startdatum: oktober 2015 Slutdatum: juni 2017 Publicering: 2017 Standardterapi Antikoagulation är huvudterapin för akut PE när diagnosen har fastställts. Huvudsyftet med antikoagulantiabehandling i den initiala behandlingen är att förhindra trombosförlängning och sekundärt återfall av venös tromboembolism. Nuvarande riktlinjer rekommenderar en initial behandling i minst 5 dagar med antingen subkutant lågmolekylärt heparin (LMWH), intravenöst eller subkutant ofraktionerat heparin, eller subkutant fondaparinux samt initiering av orala vitamin-K-antagonister samtidigt. 6 Förutom antikoagulering rekommenderar de senaste riktlinjerna från European Society of Cardiology (ESC) systemisk trombolys hos PE-patienter med hög dödsrisk (grad 1B) och bör övervägas hos patienter med medelhög risk för dödsfall.6 Nya bevis visar dock att hemodynamisk dekompensation förhindras hos patienter med medelhög risk PE, men förekomsten av större blödningskomplikationer (20 %) och intrakraniell blödning (upp till 3 %) ökade markant.8 Därför avbryts systemisk fibrinolytisk behandling i de flesta fall främst på grund av rädsla för livshotande blödningskomplikationer inklusive intrakraniell blödning. 4 På grund av den höga risken för intrakraniella blödningskomplikationer utförs inte längre systemisk trombolysbehandling på Inselspital Bern.

Med tanke på att PE-patienter med hög och medelhög risk kräver särskild uppmärksamhet, tillhandahålls ett standardiserat förfarande till dessa patienter av ett etablerat lungemboliresponsteam (PERT) på Inselspital i Bern. Reaktionsteamet för lungemboli består av en angiolog, en kardiolog, en akutläkare och en hjärtkirurg tillgänglig 24 timmar om dygnet och 7 dagar i veckan. Varje patient utvärderas om han/hon bäst behandlas med enbart antikoagulering eller om ytterligare kateterriktad trombolys eller kirurgisk lungembolektomi är indicerad. Härigenom används en redan etablerad standardiserad klinisk algoritm för att styra behandlingsprocedurer beroende på den individuella risksättningen (bilaga 5).

Det bör betonas att denna kliniska väg i Bern endast är möjlig på grund av det faktum att det finns en erfaren tvärvetenskaplig och standardiserad metod för patienter med lungemboli. Lungemboliresponsteam (PERT) är etablerade på flera akademiska sjukhus i USA, inklusive Brigham and Women's Hospital och Massachusetts General Hospital, båda i Boston, Harvard Medical School. Universitetssjukhuset Bern har etablerat den första tvärvetenskapliga PERT i Europa 2010 och är fortfarande det enda europeiska akademiska sjukhuset som erbjuder både kirurgisk embolektomi och kateterterapi på 24-basis till patienter med akut lungemboli med ökad risk för dödsfall. Kardiovaskulärt centrum vid Universitetssjukhuset Bern tillhör ett av få sjukhus i världen som har klinisk erfarenhet av både kirurgisk embolektomi och kateterterapi. Utmärkta kliniska resultat publicerades för båda teknikerna. Därför har Universitetssjukhuset Bern den unika möjligheten att utföra en randomiserad kontrollerad klinisk prövning och jämföra båda teknikerna. En stor multicenterstudie för en mortalitetsanalys skulle vara idealisk för att undersöka effektiviteten och säkerheten för båda teknikerna. En klinisk prövning utformad för non-inferiority skulle kräva mer än 1000 patienter inskrivna från över 50 centra. Men på grund av det faktum att PERTs ännu inte är etablerade i Europa, avser vi att utföra en enda centrumstudie i Bern med hjälp av surrogatändpunkter, det vill säga omvändning av höger hjärtsvikt och minskning av trombbelastning. Studien kommer inte att drivas för kliniska endpoints utan kommer att bedöma sekundära endpoints, inklusive mortalitet, blödningskomplikationer, träningsprestanda och livskvalitet upp till 12 månader efter revaskulariseringsproceduren.

Revaskulariseringsstrategier Huvudsyftet med tidiga revaskulariseringsstrategier hos patienter med PE är att minska trombbelastningen i lungartärerna, och därigenom vända högerkammardysfunktion, vilket förbättrar symtom och överlevnad.9 Reperfusionsstrategier omfattar kateterriktad trombolys och kirurgisk embolektomi och bör övervägas hos utvalda hög- och medelhögriskpatienter med PE.

Enligt gällande riktlinjer från European Society of Cardiology (ESC) publicerade 20146 ska kateterriktad behandling (Grade 2aC) eller kirurgisk embolektomi (Grade 1C) övervägas hos alla patienter med PE med hög risk, hos vilka systemisk trombolytisk terapi är kontraindicerad eller har misslyckats. Kateterriktad behandling (Grad 2bB) eller kirurgisk embolektomi (Grad 2bC) kan också övervägas hos medelhögriskpatienter med PE. Det är dock fortfarande oklart vilken reperfusionsstrategi som är mest lämplig för patienter med hög och medelhög risk med PE.

Kateterriktad trombolys Med tanke på att antikoagulering ensamt har liten effekt på förbättring av RV-prestanda i den tidiga fasen, verkar kateterriktad trombolys vara effektiv för tidig RV-återhämtning.10 Det finns två huvudsakliga tillvägagångssätt för kateterriktad trombolys, d.v.s. konventionell kateterriktad trombolys och farmakomekanisk trombolys.

Konventionell kateterriktad trombolys:

Trombolytiska medel, till exempel rekombinant vävnadsplasminogenaktivator (rtPA) i en dos av 1-2 mg per timme i upp till 24 timmar, infunderas genom sidohålskatetrar som placeras vid sidan av den trombotiska ocklusionen i lungartärerna.

Farmakomekanisk trombolys:

Farmakomekanisk trombolys avser kateterriktad trombolys kombinerad med en mekanisk kateterteknik. Förutom trombektomiläget möjliggör AngioJet®-systemet (Boston Scientific, USA) en högtrycksinjektion av trombolytiska medel (PowerPulse®-teknik). Ultraljudsassisterad trombolys är en annan typ av farmakomekanisk trombolys som syftar till att påskynda trombolysframgång. Den består av en trombolyskateter med en mikrosonisk kärntråd som använder högfrekventa ultraljudsvågor med låg effekt (EKOS Corporation; Bothell, WA, USA).

I en randomiserad, kontrollerad klinisk studie av 59 patienter med medelrisk reducerade ultraljudsassisterad kateterriktad trombolys signifikant RV-LV-kvoten efter 24 timmar jämfört med enbart heparin utan en ökning av blödningsfrekvensen.11 I föreliggande försök kommer farmakomekanisk trombolys att användas i kateterterapigruppen.

Kirurgisk lungembolektomi Historiskt och enligt gällande riktlinjer är kirurgisk embolektomi (SE) reserverad för patienter hos vilka trombolys var kontraindicerat eller hade misslyckats. Därför utfördes majoriteten av SE på kritiskt sjuka patienter, vilket resulterade i hög dödlighet.12 Nyligen publicerade publikationer inklusive vår egen erfarenhet rapporterade minskad dödlighet även hos patienter med hjärtstillestånd och preoperativ hjärt-lungräddning13. Många författare ifrågasätter SE:s restriktiva roll jämfört med systemisk trombolytisk terapi och förespråkar SE hos hemodynamiskt stabila patienter med tecken på RV-dysfunktion och hög blodproppsbelastning i den centrala lungartären.

Kirurgisk embolektomi (SE) utförs genom en median sternotomi med mild hypotermisk eller normotermisk kardiopulmonell bypass (CPB). Huvudlungartären öppnas med ett längsgående snitt, som kan förlängas in i höger och vänster lungartärgren. Det trombotiska materialet extraheras med hjälp av en speciell pincett och genom att assistera sug. För att säkerställa fullständigt avlägsnande av koagel kan höger och vänster lungartärförgreningar ett flexibelt kirurgiskt angioskop användas för att inspektera segmentartärerna. Massage av lungorna utförs inte för att undvika ytterligare skador på lungparenkymet. Det högra förmaket och ventrikeln undersöks rutinmässigt, allt koagelmaterial avlägsnas försiktigt och ett patenterat foramen ovale om det finns stängs med en 4-0 löpande sutur. Den pulmonella arteriotomin stängs med en löpande sutur, och patienten avvänjas från CBP efter att aortan har lossnat. Patienten överförs till intensivvårdsavdelningen och behandlas med intravenöst ofraktionerat heparin (initialdosering på 1000 ul/24h, målet är att uppnå ett aktiverat partiellt tromboplastin-tidsförhållande på minst två gånger kontrollvärdet) med start sex timmar efter operationen. Alla patienter får under uppföljningsperioden oral antikoagulering med warfarin (med början postoperativ dag ett) med ett International Normalized Ratio (INR) mål på 2,5±0,5 i minst 3 månader.