Embolectomia polmonare chirurgica rispetto alla trombolisi catetere-diretta nel trattamento dell'embolia polmonare: uno studio di non inferiorità (Lungembolism)

Contesto e motivazione dello studio:

L'embolia polmonare acuta (EP) è una condizione grave e potenzialmente letale. Lo spettro clinico dell'embolia polmonare va dall'embolia polmonare asintomatica ai pazienti con grave compromissione emodinamica. Il principale determinante dell'esito è la disfunzione ventricolare destra causata dal brusco aumento delle resistenze vascolari polmonari. I pazienti con compromissione emodinamica sono a più alto rischio di mortalità (>15%). I pazienti emodinamicamente stabili con evidenza di imaging e biomarcatori di disfunzione del ventricolo destro (RV) sono a rischio di mortalità intermedio-alto (3-15%). Secondo le linee guida della Società Europea di Cardiologia (ESC), le opzioni terapeutiche di riperfusione per i pazienti ad alto rischio ea rischio intermedio-alto comprendono la trombolisi sistemica, la terapia catetere-diretta o l'embolectomia chirurgica.

L'ospedale universitario di Berna è l'unico ospedale di cure terziarie in Svizzera che ha istituito un team interdisciplinare di risposta all'embolia polmonare (PERT dal 2010) e ha acquisito competenze sia nella trombolisi catetere che nell'embolectomia chirurgica. Dall'introduzione del PERT, la trombolisi sistemica non veniva più eseguita a Berna a causa dell'elevato rischio di emorragia intracranica. Sono stati pubblicati esiti clinici favorevoli dei pazienti gestiti a Berna sia per la terapia catetere che per l'embolectomia chirurgica.

Ad oggi, nessuno studio ha mai confrontato la trombolisi diretta da catetere rispetto all'embolectomia polmonare chirurgica nel trattamento dei pazienti con EP ad alto e medio-alto rischio.

Obiettivo primario:

Non inferiorità della trombolisi catetere rispetto all'embolectomia polmonare chirurgica per quanto riguarda l'efficacia nell'inversione della dilatazione del ventricolo destro in pazienti ad alto e medio-alto rischio con embolia polmonare acuta.

Numero di pazienti:

60 pazienti (30 con embolectomia polmonare chirurgica e 30 con terapia di trombolisi catetere) Numero Centri: 1

Studio del trattamento del paziente:

Tutti i pazienti riceveranno una terapia anticoagulante standard. In un modo 1: 1, i pazienti saranno randomizzati a sottoporsi a trombolisi catetere diretta o embolectomia polmonare chirurgica. La stratificazione sarà eseguita in presenza di embolia polmonare ad alto rischio.

Durata della prova: 24 mesi Data di inizio: ottobre 2015 Data di fine: giugno 2017 Pubblicazione: 2017 Terapia standard L'anticoagulazione è la terapia principale per l'EP acuta una volta stabilita la diagnosi. Gli obiettivi principali della terapia anticoagulante nel trattamento iniziale sono prevenire l'estensione del trombo e la recidiva secondaria di tromboembolia venosa. Le attuali linee guida raccomandano un trattamento iniziale per almeno 5 giorni con eparina sottocutanea a basso peso molecolare (LMWH), eparina non frazionata per via endovenosa o sottocutanea o fondaparinux sottocutaneo, nonché l'inizio di antagonisti della vitamina K per via orale allo stesso tempo. 6 Oltre all'anticoagulazione, le recenti linee guida della Società Europea di Cardiologia (ESC) raccomandano la trombolisi sistemica nei pazienti con EP ad alto rischio di morte (Grado 1B) e dovrebbero essere prese in considerazione nei pazienti a rischio di morte medio-alto.6 Tuttavia, prove recenti mostrano che lo scompenso emodinamico è prevenuto nei pazienti con EP a rischio intermedio-alto, ma l'incidenza delle complicanze emorragiche maggiori (20%) e dell'emorragia intracranica (fino al 3%) è aumentata significativamente.8 Pertanto, la terapia fibrinolitica sistemica viene sospesa nella maggior parte dei casi principalmente a causa del timore di complicanze emorragiche potenzialmente letali, inclusa l'emorragia intracranica. 4 A causa dell'elevato rischio di complicanze emorragiche intracraniche, la terapia di trombolisi sistemica non viene più eseguita presso l'Inselspital Bern.

Dato che i pazienti con EP ad alto e medio-alto rischio richiedono un'attenzione speciale, a questi pazienti viene fornita una procedura standardizzata da un gruppo di risposta all'embolia polmonare (PERT) dell'Inselspital di Berna. Il team di risposta all'embolia polmonare è composto da un angiologo, un cardiologo, un medico di emergenza e un cardiochirurgo disponibile 24 ore al giorno e 7 giorni alla settimana. Ogni paziente viene valutato se è meglio trattato con la sola terapia anticoagulante o se è indicata un'ulteriore trombolisi catetere o un'embolectomia polmonare chirurgica. Con la presente, viene utilizzato un algoritmo clinico standardizzato già stabilito per guidare le procedure di trattamento a seconda del contesto di rischio individuale (Appendice 5).

Va sottolineato che questo percorso clinico a Berna è possibile solo grazie al fatto che esiste un approccio interdisciplinare e standardizzato sperimentato ai pazienti con embolia polmonare. I gruppi di risposta all'embolia polmonare (PERT) sono istituiti in diversi ospedali accademici negli Stati Uniti d'America, tra cui il Brigham and Women's Hospital e il Massachusetts General Hospital, entrambi a Boston, Harvard Medical School. L'ospedale universitario di Berna ha istituito il primo PERT interdisciplinare in Europa nel 2010 e rimane l'unico ospedale accademico europeo che offre sia l'embolectomia chirurgica che la terapia con catetere su base 24 a pazienti con embolia polmonare acuta ad aumentato rischio di morte. Il Centro cardiovascolare dell'Ospedale universitario di Berna appartiene a uno dei pochi ospedali al mondo con esperienza clinica sia nell'embolectomia chirurgica che nella terapia con catetere. Per entrambe le tecniche sono stati pubblicati ottimi risultati clinici. Pertanto, l'ospedale universitario di Berna ha l'opportunità unica di eseguire uno studio clinico controllato randomizzato e confrontare entrambe le tecniche. Un ampio studio multicentrico potenziato per un'analisi della mortalità sarebbe l'ideale per studiare l'efficacia e la sicurezza di entrambe le tecniche. Uno studio clinico progettato per la non inferiorità richiederebbe più di 1000 pazienti arruolati da oltre 50 centri. Tuttavia, poiché i PERT non sono ancora stati stabiliti in Europa, intendiamo eseguire uno studio in un unico centro a Berna utilizzando endpoint surrogati, ovvero inversione dell'insufficienza cardiaca destra e riduzione del carico trombotico. Lo studio non sarà alimentato per gli endpoint clinici, ma valuterà gli endpoint secondari, tra cui mortalità, complicanze emorragiche, prestazioni fisiche e qualità della vita fino a 12 mesi dopo la procedura di rivascolarizzazione.

Strategie di rivascolarizzazione L'obiettivo principale delle strategie di rivascolarizzazione precoce nei pazienti con EP è ridurre il carico trombotico nelle arterie polmonari, invertendo così la disfunzione ventricolare destra migliorando i sintomi e la sopravvivenza.9 Le strategie di riperfusione comprendono la trombolisi diretta da catetere e l'embolectomia chirurgica e dovrebbero essere prese in considerazione in pazienti selezionati ad alto e medio-alto rischio con EP.

Secondo le attuali linee guida della Società Europea di Cardiologia (ESC) pubblicate nel 20146, il trattamento diretto con catetere (Grado 2aC) o l'embolectomia chirurgica (Grado 1C) dovrebbero essere considerati in tutti i pazienti con EP ad alto rischio, nei quali la terapia trombolitica sistemica è controindicata o ha fallito. Inoltre, il trattamento diretto con catetere (Grado 2bB) o l'embolectomia chirurgica (Grado 2bC) possono essere presi in considerazione nei pazienti a rischio intermedio-alto con EP. Tuttavia, non è chiaro quale strategia di riperfusione sia più appropriata per i pazienti con EP ad alto e medio-alto rischio.

Trombolisi diretta da catetere Dato che l'anticoagulazione da sola ha scarso effetto sul miglioramento delle prestazioni del ventricolo destro nella fase iniziale, la trombolisi diretta dal catetere sembra essere efficace per il recupero precoce del ventricolo destro.10 Esistono due approcci principali per la trombolisi diretta da catetere, ovvero la trombolisi convenzionale diretta da catetere e la trombolisi farmacomeccanica.

Trombolisi convenzionale diretta da catetere:

Gli agenti trombolitici, ad esempio l'attivatore ricombinante del plasminogeno tissutale (rtPA) alla dose di 1-2 mg all'ora per un massimo di 24 ore, vengono infusi attraverso cateteri a foro laterale che vengono posizionati a lato dell'occlusione trombotica nelle arterie polmonari.

Trombolisi farmacomeccanica:

La trombolisi farmacomeccanica si riferisce alla trombolisi diretta da catetere combinata con una tecnica di catetere meccanico. Oltre alla modalità di trombectomia, il sistema AngioJet® (Boston Scientific, USA) consente un'iniezione intracoagulo ad alta pressione di agenti trombolitici (tecnica PowerPulse®). La trombolisi assistita da ultrasuoni è un altro tipo di trombolisi farmacomeccanica che mira ad accelerare il successo della trombolisi. Consiste in un catetere per trombolisi con un filo centrale microsonico che utilizza onde ultrasoniche ad alta frequenza e bassa potenza (EKOS Corporation; Bothell, WA, USA).

In uno studio clinico randomizzato e controllato condotto su 59 pazienti a rischio intermedio, la trombolisi diretta da catetere assistita da ultrasuoni ha ridotto significativamente il rapporto RV-LV dopo 24 ore rispetto alla sola eparina senza un aumento dei tassi di sanguinamento.11 Nel presente studio, la trombolisi farmacomeccanica verrà utilizzata nel gruppo di terapia con catetere.

Embolectomia polmonare chirurgica Storicamente e secondo le attuali linee guida, l'embolectomia chirurgica (SE) è riservata ai pazienti nei quali la trombolisi era controindicata o non aveva avuto successo. Pertanto la maggior parte degli SE è stata eseguita in pazienti critici, con conseguenti alti tassi di mortalità.12 Pubblicazioni recenti, inclusa la nostra esperienza, hanno riportato tassi di mortalità ridotti anche nei pazienti con arresto cardiaco e rianimazione cardiopolmonare preoperatoria13. Molti autori mettono in dubbio il ruolo restrittivo dell'ES rispetto alla terapia trombolitica sistemica e sostengono l'ES nei pazienti emodinamicamente stabili con segni di disfunzione del ventricolo destro e carico elevato di coaguli nell'arteria polmonare centrale.

L'embolectomia chirurgica (SE) viene eseguita attraverso una sternotomia mediana utilizzando un lieve bypass cardiopolmonare ipotermico o normotermico (CPB). L'arteria polmonare principale viene aperta con un'incisione longitudinale, che può essere estesa nei rami dell'arteria polmonare destra e sinistra. Il materiale trombotico viene estratto utilizzando un'apposita pinza e mediante aspirazione assistita. Per garantire la completa rimozione del coagulo, è possibile utilizzare un angioscopio chirurgico flessibile per ispezionare le arterie segmentali dei rami dell'arteria polmonare destra e sinistra. Il massaggio dei polmoni non viene eseguito per evitare ulteriori danni al parenchima polmonare. L'atrio e il ventricolo destro vengono esplorati di routine, tutto il materiale del coagulo viene accuratamente rimosso e un forame ovale pervio, se presente, viene chiuso con una sutura continua 4-0. L'arteriotomia polmonare viene chiusa con una sutura continua e il paziente viene svezzato dalla CBP dopo il declamping dell'aorta. Il paziente viene trasferito all'unità di terapia intensiva e viene trattato con eparina non frazionata per via endovenosa (dosaggio iniziale di 1000Ul/24h, l'obiettivo è raggiungere un rapporto tempo-tromboplastina parziale attivata di almeno il doppio del valore di controllo) a partire da sei ore dopo l'intervento. Tutti i pazienti ricevono nel periodo di follow-up terapia anticoagulante orale con warfarin (a partire dal primo giorno postoperatorio) con un target INR (International Normalized Ratio) di 2,5 ± 0,5 per almeno 3 mesi.