Chirurgická plicní embolektomie versus katétrově řízená trombolýza v léčbě plicní embolie: studie non-inferiority (Lungembolism)

Pozadí a zdůvodnění studie:

Akutní plicní embolie (PE) je vážný a potenciálně smrtelný stav. Klinické spektrum PE sahá od asymptomatické PE po pacienty se závažným hemodynamickým kompromisem. Hlavním determinantem výsledku je dysfunkce pravé komory způsobená náhlým vzestupem plicní vaskulární rezistence. Pacienti s hemodynamickým kompromisem mají nejvyšší riziko mortality (>15 %). Hemodynamicky stabilní pacienti se zobrazením a biomarkerovým průkazem dysfunkce pravé komory (RV) mají středně vysoké riziko mortality (3–15 %). Podle pokynů Evropské kardiologické společnosti (ESC) možnosti reperfuzní terapie pro pacienty s vysokým a středně vysokým rizikem zahrnují systémovou trombolýzu, katetrizační terapii nebo chirurgickou embolektomii.

Univerzitní nemocnice v Bernu je jedinou nemocnicí terciární péče ve Švýcarsku, která zřídila interdisciplinární tým pro odpověď na plicní embolii (PERT od roku 2010) a získala odborné znalosti v oblasti trombolýzy řízené katetrem a chirurgické embolektomie. Od zavedení PERT se v Bernu již neprováděla systémová trombolýza pro vysoké riziko intrakraniálního krvácení. Příznivé klinické výsledky pacientů léčených v Bernu byly publikovány jak pro katetrizační terapii, tak pro chirurgickou embolektomii.

Dosud žádná studie nikdy neporovnávala katétrově řízenou trombolýzu s chirurgickou plicní embolektomií v léčbě pacientů s vysokým a středně vysokým rizikem PE.

Primární cíl:

Non-inferiorita katétrově řízené trombolýzy ve srovnání s chirurgickou plicní embolektomií, pokud jde o účinnost při zvratu dilatace pravé komory u vysoce a středně vysoce rizikových pacientů s akutní plicní embolií.

Počet pacientů:

60 pacientů (30 s chirurgickou plicní embolektomií a 30 s katétrovou terapií trombolýzou) Počet center: 1

Léčba pacientů ve studii:

Všichni pacienti dostanou standardní antikoagulační léčbu. V poměru 1:1 budou pacienti randomizováni k tomu, aby podstoupili katétrově řízenou trombolýzu nebo chirurgickou plicní embolektomii. Stratifikace bude provedena přítomností vysoce rizikové plicní embolie.

Délka zkoušky: 24 měsíců Datum zahájení: říjen 2015 Datum ukončení: červen 2017 Publikace: 2017 Standardní terapie Antikoagulace je hlavní léčbou akutní PE, jakmile je stanovena diagnóza. Hlavními cíli antikoagulační léčby v iniciální léčbě je prevence extenze trombu a sekundární recidivy žilního tromboembolismu. Současné doporučené postupy doporučují iniciální léčbu po dobu nejméně 5 dnů buď subkutánním nízkomolekulárním heparinem (LMWH), intravenózním nebo subkutánním nefrakcionovaným heparinem nebo subkutánním fondaparinuxem a současně zahájit perorální podávání antagonistů vitaminu K. 6 Kromě antikoagulace doporučují nedávná doporučení Evropské kardiologické společnosti (ESC) systémovou trombolýzu u pacientů s PE s vysokým rizikem úmrtí (stupeň 1B) a měla by být zvážena u pacientů se středním až vysokým rizikem úmrtí.6 Nedávné důkazy však ukazují, že u pacientů se středně vysokým rizikem PE je zabráněno hemodynamické dekompenzaci, ale výskyt závažných krvácivých komplikací (20 %) a intrakraniálního krvácení (až 3 %) se významně zvýšil.8 Systémová fibrinolytická léčba je proto ve většině případů vynechána především z obavy z život ohrožujících krvácivých komplikací včetně intrakraniálního krvácení. 4 Vzhledem k vysokému riziku intrakraniálních krvácivých komplikací se systémová trombolýza v Inselspital Bern již neprovádí.

Vzhledem k tomu, že pacienti s vysokým a středně vysokým rizikem PE vyžadují zvláštní pozornost, poskytuje těmto pacientům standardizovaný postup zavedeným týmem pro odpověď na plicní embolii (PERT) v Inselspital v Bernu. Tým pro reakci na plicní embolii se skládá z angiologa, kardiologa, pohotovostního lékaře a kardiochirurga, kteří jsou k dispozici 24 hodin denně a 7 dní v týdnu. U každého pacienta je hodnoceno, zda je nejlépe léčen pouze antikoagulací, nebo je indikována další katetrizační trombolýza či chirurgická plicní embolektomie. Tímto se používá již zavedený standardizovaný klinický algoritmus k vedení léčebných postupů v závislosti na individuálním nastavení rizika (Příloha 5).

Je třeba zdůraznit, že tato klinická cesta v Bernu je možná pouze díky tomu, že existuje zažitý interdisciplinární a standardizovaný přístup k pacientům s plicní embolií. Týmy reakce na plicní embolii (PERT) jsou zřízeny v několika akademických nemocnicích ve Spojených státech amerických, včetně Brigham and Women's Hospital a Massachusetts General Hospital, obě v Bostonu, Harvard Medical School. Univerzitní nemocnice v Bernu zřídila první interdisciplinární PERT v Evropě v roce 2010 a zůstává jedinou evropskou akademickou nemocnicí nabízející jak chirurgickou embolektomii, tak katetrizační terapii na bázi 24 pacientům s akutní plicní embolií se zvýšeným rizikem úmrtí. Kardiovaskulární centrum Fakultní nemocnice Bern patří k jedné z mála nemocnic na světě, která má klinické zkušenosti jak s chirurgickou embolektomií, tak s katetrizační terapií. U obou technik byly publikovány vynikající klinické výsledky. Univerzitní nemocnice Bern má proto jedinečnou příležitost provést randomizovanou kontrolovanou klinickou studii a obě techniky porovnat. Velká multicentrická studie zaměřená na analýzu úmrtnosti by byla ideální pro zkoumání účinnosti a bezpečnosti obou technik. Klinická studie navržená pro non-inferioritu by vyžadovala více než 1000 pacientů zapsaných z více než 50 center. Vzhledem k tomu, že PERT zatím nejsou v Evropě zavedeny, máme v úmyslu provést studii v jediném centru v Bernu s využitím náhradních cílových ukazatelů, tj. zvratu pravostranného srdečního selhání a snížení zátěže trombem. Studie nebude zaměřena na klinické koncové body, ale bude hodnotit sekundární koncové body, včetně mortality, krvácivých komplikací, zátěžové výkonnosti a kvality života až 12 měsíců po revaskularizační proceduře.

Strategie revaskularizace Hlavním cílem strategií časné revaskularizace u pacientů s PE je snížit zátěž trombem v plicních tepnách, a tím zvrátit dysfunkci pravé komory, zlepšit symptomy a přežití.9 Reperfuzní strategie zahrnují katétrově řízenou trombolýzu a chirurgickou embolektomii a měly by být zváženy u vybraných vysoce a středně vysoce rizikových pacientů s PE.

Podle aktuálních doporučení Evropské kardiologické společnosti (ESC) publikovaných v roce 20146 by měla být u všech pacientů s PE s vysokým rizikem, u kterých je systémová trombolytická léčba kontraindikována, zvažována katetrizační léčba (2aC) nebo chirurgická embolektomie (1C). nebo selhal. U středně-vysokorizikových pacientů s PE lze také zvážit katetrizační léčbu (2bB stupeň) nebo chirurgickou embolektomii (2bC). Zůstává však nejasné, která reperfuzní strategie je nejvhodnější pro vysoce a středně vysoce rizikové pacienty s PE.

Katétrově řízená trombolýza Vzhledem k tomu, že samotná antikoagulace má malý vliv na zlepšení výkonu RV v časné fázi, zdá se, že katétrově řízená trombolýza je účinná pro časnou obnovu RV.10 Existují dva hlavní přístupy pro katétrově řízenou trombolýzu, tj. konvenční katétrově řízenou trombolýzu a farmakomechanickou trombolýzu.

Konvenční katétrově řízená trombolýza:

Trombolytická činidla, například rekombinantní tkáňový aktivátor plasminogenu (rtPA) v dávce 1-2 mg za hodinu po dobu až 24 hodin, jsou infundována přes katetry s bočními otvory, které jsou umístěny na straně trombotické okluze v plicních tepnách.

Farmakomechanická trombolýza:

Farmakomechanická trombolýza označuje katétrově řízenou trombolýzu kombinovanou s technikou mechanického katétru. Kromě režimu trombektomie umožňuje systém AngioJet® (Boston Scientific, USA) vysokotlakou intrakoagulační injekci trombolytických látek (technika PowerPulse®). Ultrazvukem asistovaná trombolýza je dalším typem farmakomechanické trombolýzy, jejímž cílem je urychlit úspěšnost trombolýzy. Skládá se z trombolýzního katétru s mikrosonickým jádrovým drátem, který využívá vysokofrekvenční ultrazvukové vlny s nízkým výkonem (EKOS Corporation; Bothell, WA, USA).

V randomizované, kontrolované klinické studii s 59 pacienty se středním rizikem ultrazvukem řízená trombolýza významně snížila poměr RV-LV po 24 hodinách ve srovnání se samotným heparinem, aniž by se zvýšila četnost krvácení.11 V této studii bude ve skupině katetrizační terapie použita farmakomechanická trombolýza.

Chirurgická plicní embolektomie Historicky a podle současných doporučení je chirurgická embolektomie (SE) vyhrazena pro pacienty, u kterých byla trombolýza kontraindikována nebo selhala. Proto byla většina SE prováděna u kriticky nemocných pacientů, což vedlo k vysoké úmrtnosti.12 Nedávné publikace včetně našich vlastních zkušeností uvádějí sníženou úmrtnost i u pacientů se srdeční zástavou a předoperační kardiopulmonální resuscitací13. Mnoho autorů zpochybňuje restriktivní roli SE ve srovnání se systémovou trombolytickou terapií a obhajuje SE u hemodynamicky stabilních pacientů se známkami dysfunkce RV a vysokou srážlivostí v centrální plicnici.

Chirurgická embolektomie (SE) se provádí střední sternotomií pomocí mírného hypotermického nebo normotermického kardiopulmonálního bypassu (CPB). Hlavní plicní tepna je otevřena podélným řezem, který může být rozšířen do pravé a levé větve plicnice. Trombotický materiál se extrahuje speciálními kleštěmi a asistujícím odsáváním. K zajištění úplného odstranění sraženiny větví pravé a levé plicní tepny lze k prohlídce segmentálních tepen použít flexibilní chirurgický angioskop. Masáž plic se neprovádí, aby nedošlo k dodatečnému poškození plicního parenchymu. Pravidelně se vyšetřuje pravá síň a komora, pečlivě se odstraní veškerý sraženinový materiál a pokud je přítomen, uzavře se patentní foramen ovale suturou 4-0. Plicní arteriotomie je uzavřena běžícím stehem a pacient je odstaven od CBP po uvolnění aorty. Pacient je přeložen na jednotku intenzivní péče a je léčen intravenózním nefrakcionovaným heparinem (počáteční dávka 1000 ul/24h, cílem je dosáhnout poměru aktivovaného parciálního tromboplastinu k času alespoň dvojnásobku kontrolní hodnoty) počínaje šesti hodinami po operaci. Všichni pacienti dostávají v období sledování perorální antikoagulaci warfarinem (počínaje prvním pooperačním dnem) s cílem mezinárodního normalizovaného poměru (INR) 2,5±0,5 po dobu alespoň 3 měsíců.