肺塞栓症の治療における外科的肺塞栓切除術とカテーテルによる血栓溶解療法の比較：非劣性研究 (Lungembolism)

背景と研究の根拠:

急性肺塞栓症 (PE) は、致命的な可能性のある深刻な状態です。 PE の臨床的スペクトルは、無症候性の PE から重度の血行動態障害のある患者にまで及びます。 結果の主な決定要因は、肺血管抵抗の急激な上昇によって引き起こされる右心室機能障害です。 血行動態が損なわれている患者は、死亡リスクが最も高くなります (>15%)。 右心室 (RV) 機能不全のイメージングおよびバイオマーカーの証拠を有する血行動態が安定している患者は、中程度から高い死亡リスク (3 ～ 15%) にあります。 欧州心臓病学会 (ESC) のガイドラインによると、高リスクおよび中高リスクの患者に対する再灌流療法の選択肢には、全身血栓溶解療法、カテーテルによる治療、または外科的塞栓摘出術が含まれます。

ベルン大学病院は、学際的な肺塞栓症対応チーム (2010 年以来 PERT) を設立したスイスで唯一の三次医療病院であり、カテーテルによる血栓溶解療法と外科的塞栓除去術の両方の専門知識を獲得しています。 PERT の導入以来、頭蓋内出血のリスクが高いため、ベルンでは全身性血栓溶解療法が行われなくなりました。 ベルンで管理された患者の良好な臨床転帰は、カテーテルによる治療と外科的塞栓摘出術の両方で公表されています。

今日まで、高リスクおよび中高リスクの PE 患者の治療において、カテーテルによる血栓溶解療法と外科的肺塞栓術を比較した研究はありません。

第一目的：

急性肺塞栓症の高リスクおよび中高リスク患者における RV 拡張の逆転の有効性に関する、カテーテルによる血栓溶解療法の外科的肺塞栓切除術に対する非劣性。

患者数:

60 人の患者 (外科的肺塞栓切除術の患者 30 人、カテーテルによる血栓溶解療法の患者 30 人) センターの数: 1

研究患者の治療：

すべての患者は、標準的な抗凝固療法を受けます。 1 対 1 の方法で、患者は無作為に割り付けられ、カテーテルによる血栓溶解療法または外科的肺塞栓術を受けます。 層別化は、リスクの高い肺塞栓症の存在によって実行されます。

試験期間: 24 か月 開始日: 2015 年 10 月 終了日: 2017 年 6 月 発行: 2017 年 初期治療における抗凝固療法の主な目的は、血栓の拡大と静脈血栓塞栓症の二次再発を防ぐことです。 現在のガイドラインでは、皮下低分子量ヘパリン (LMWH)、静脈内または皮下の未分画ヘパリン、または皮下フォンダパリヌクスによる少なくとも 5 日間の初期治療と、同時に経口ビタミン K 拮抗薬の開始を推奨しています。 6 抗凝固療法に加えて、最近の欧州心臓病学会 (ESC) のガイドラインでは、死亡リスクが高い (グレード 1B) PE 患者には全身性血栓溶解療法が推奨されており、死亡リスクが中～高の患者では考慮されるべきです.6 しかし、最近の証拠によると、中リスクから高リスクの PE 患者では血行動態の代償不全が予防されるが、主要な出血合併症 (20%) と頭蓋内出血 (最大 3%) の発生率が大幅に増加した.8 したがって、全身性線溶療法は、主に頭蓋内出血を含む生命を脅かす出血性合併症の恐れにより、ほとんどの場合差し控えられます。 4 頭蓋内出血の合併症の危険性が高いため、全身血栓溶解療法はインセルスピタル ベルンでは行われなくなりました。

高リスクおよび中高リスクの PE 患者には特別な注意が必要であるため、ベルンの Inselspital で確立された肺塞栓症対応チーム (PERT) によって標準化された手順がこれらの患者に提供されます。 肺塞栓症対応チームは、血管内科医、心臓専門医、救急医、および心臓外科医で構成され、1 日 24 時間年中無休で対応しています。 各患者は、抗凝固療法のみが最善の治療法であるか、追加のカテーテルによる血栓溶解療法または外科的肺塞栓術が適応となるかを評価します。 これにより、すでに確立された標準化された臨床アルゴリズムを使用して、個々のリスク設定に応じた治療手順が導かれます (付録 5)。

ベルンでのこのクリニカルパスは、肺塞栓症患者への経験豊富な学際的かつ標準化されたアプローチがあるという事実のためにのみ可能であることを強調する必要があります. 肺塞栓症対応チーム (PERT) は、ハーバード大学医学部ボストンにあるブリガム アンド ウィメンズ病院やマサチューセッツ総合病院など、アメリカ合衆国のいくつかの学術病院に設立されています。 ベルン大学病院は、2010 年にヨーロッパで最初の学際的 PERT を設立し、死亡のリスクが高い急性肺塞栓症の患者に外科的塞栓摘出術とカテーテル治療の両方を 24 ベースで提供している唯一のヨーロッパの学術病院であり続けています。 ベルン大学病院の心血管センターは、外科的塞栓摘出術とカテーテル治療の両方の臨床経験を持つ世界でも数少ない病院の 1 つに属しています。 両方の技術で優れた臨床結果が発表されました。 そのため、ベルン大学病院は無作為対照臨床試験を実施し、両方の技術を比較するまたとない機会を得ました。 死亡率分析を行う大規模な多施設試験は、両方の手法の有効性と安全性を調査するのに理想的です。 非劣性を目的として設計された臨床試験では、50 を超える施設から 1000 人を超える患者が登録される必要があります。 しかし、ヨーロッパでは PERT がまだ確立されていないため、代替エンドポイント、つまり右心不全の回復と血栓負荷の減少を使用して、ベルンで単一センターの研究を実施する予定です。 この研究は、臨床的エンドポイントを強化するものではありませんが、死亡率、出血性合併症、運動パフォーマンス、血行再建術の 12 か月後までの生活の質などの副次的エンドポイントを評価します。

血行再建戦略 PE患者における早期血行再建戦略の主な目的は、肺動脈の血栓負荷を軽減し、それによって右心室機能障害を逆転させ、症状と生存率を改善することです.9 再灌流戦略には、カテーテルによる血栓溶解療法と外科的塞栓摘出術が含まれ、選択された高リスクおよび中高リスクの PE 患者で考慮されるべきです。

2014 年に発表された欧州心臓病学会 (ESC) の現在のガイドラインによると、全身血栓溶解療法が禁忌である高リスクのすべての PE 患者では、カテーテルによる治療 (グレード 2aC) または外科的塞栓除去術 (グレード 1C) を考慮する必要があります。または失敗しました。 また、中～高リスクの PE 患者では、カテーテルによる治療（グレード 2bB）または外科的塞栓摘出術（グレード 2bC）を考慮してもよい。 ただし、高リスクおよび中高リスクの PE 患者に最も適切な再灌流戦略は不明のままです。

カテーテルによる血栓溶解療法 抗凝固療法だけでは早期の RV パフォーマンスの改善にほとんど効果がないことを考えると、カテーテルによる血栓溶解療法は早期の RV 回復に有効であると思われます.10 カテーテル指向性血栓溶解療法には、主に 2 つのアプローチがあります。つまり、従来のカテーテル指向性血栓溶解療法と薬力学的血栓溶解療法です。

従来のカテーテルによる血栓溶解療法：

血栓溶解剤、例えば、組み換え組織プラスミノーゲン活性化因子 (rtPA) を、1 時間あたり 1 ～ 2 mg の用量で最大 24 時間、肺動脈の血栓閉塞の側面に配置されたサイドホール カテーテルから注入します。

薬理学的血栓溶解：

薬力学的血栓溶解療法は、機械的カテーテル技術と組み合わせたカテーテル指向の血栓溶解療法を指します。 血栓除去モードに加えて、AngioJet® システム (ボストン サイエンティフィック、米国) は、血栓溶解剤の高圧血塊内注入 (PowerPulse® 技術) を可能にします。 超音波支援血栓溶解療法は、血栓溶解の成功を促進することを目的とした別のタイプの薬力学的血栓溶解療法です。 これは、高周波低出力超音波を使用するマイクロソニック コア ワイヤを備えた血栓溶解カテーテルで構成されています (EKOS Corporation; Bothell, WA, USA)。

中リスク患者 59 人を対象とした無作為対照臨床試験では、超音波補助カテーテルによる血栓溶解療法は、出血率を増加させることなく、ヘパリン単独と比較して 24 時間後の RV-LV 比を有意に減少させました.11 現在の試験では、薬力学的血栓溶解療法がカテーテル治療群で使用されます。

外科的肺塞栓摘出術 歴史的に、また現在のガイドラインによれば、外科的塞栓摘出術 (SE) は、血栓溶解療法が禁忌であるか失敗した患者に限定されています。 したがって、SE の大部分は重症患者で実施され、死亡率が高くなりました.12 私たち自身の経験を含む最近の出版物では、心停止や術前の心肺蘇生を行った患者でも死亡率が低下したことが報告されています13。 多くの著者は、全身性血栓溶解療法と比較して SE の制限的な役割に疑問を呈し、右心室機能障害の徴候があり、中心肺動脈の血栓負荷が高い血行動態が安定している患者に SE を推奨しています。

外科的塞栓摘出術 (SE) は、軽度の低体温または正常体温の心肺バイパス (CPB) を使用して、胸骨正中切開によって行われます。 主肺動脈は、左右の肺動脈枝に拡張できる縦切開で開かれます。 血栓性物質は、特殊な鉗子を使用して吸引を補助することによって抽出されます。 完全な血栓の除去を確実にするために、左右の肺動脈枝の分節動脈を検査するために柔軟な手術用血管鏡を使用することができます。 肺実質への追加の損傷を避けるために、肺のマッサージは行われません。 右心房と心室を定期的に検査し、すべての血栓物質を慎重に取り除き、卵円孔開存がある場合は 4-0 連続縫合で閉じます。 肺動脈切開は連続縫合で閉じられ、患者は大動脈のクランプ解除後に CBP から離脱します。 患者は集中治療室に移され、手術の 6 時間後から未分画ヘパリンの静脈内投与 (初回投与量は 1000Ul/24 時間、目標は、活性化された部分トロンボプラスチンと時間の比率を対照値の少なくとも 2 倍にすることです) で治療されます。 すべての患者は、フォローアップ期間中にワルファリンによる経口抗凝固療法を受け（術後1日目から開始）、国際正規化比（INR）の目標値は2.5±0.5で、少なくとも3か月間使用されます。