Chirurgiczna embolektomia płucna a tromboliza przezcewnikowa w leczeniu zatorowości płucnej: badanie non-inferiority (Lungembolism)

Tło i uzasadnienie badania:

Ostra zatorowość płucna (ZP) jest poważną i potencjalnie śmiertelną chorobą. Spektrum kliniczne PE rozciąga się od bezobjawowej PE do pacjentów z ciężkimi zaburzeniami hemodynamicznymi. Głównym wyznacznikiem wyniku jest dysfunkcja prawej komory spowodowana nagłym wzrostem płucnego oporu naczyniowego. Największe ryzyko zgonu (>15%) występuje u pacjentów z zaburzeniami hemodynamicznymi. Pacjenci w stabilnym stanie hemodynamicznym, u których badania obrazowe i biomarkery potwierdzą dysfunkcję prawej komory (RV) są w grupie średnio-wysokiego ryzyka zgonu (3-15%). Zgodnie z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) opcje terapii reperfuzyjnej u pacjentów z grupy wysokiego i średnio-wysokiego ryzyka obejmują systemową trombolizę, terapię przezcewnikową lub chirurgiczną embolektomię.

Szpital Uniwersytecki w Bernie jest jedynym szpitalem trzeciego stopnia w Szwajcarii, który utworzył interdyscyplinarny zespół ds. leczenia zatorowości płucnej (PERT od 2010 r.) i zdobył doświadczenie zarówno w trombolizie kierowanej przez cewnik, jak i chirurgicznej embolektomii. Od czasu wprowadzenia PERT w Bernie nie wykonywano już ogólnoustrojowej trombolizy ze względu na wysokie ryzyko krwotoku śródczaszkowego. Opublikowano korzystne wyniki kliniczne pacjentów leczonych w Bernie zarówno w przypadku terapii przezcewnikowej, jak i chirurgicznej embolektomii.

Do tej pory żadne badanie nie porównywało trombolizy przezcewnikowej z chirurgiczną embolektomią płucną w leczeniu pacjentów z PE wysokiego i średniego ryzyka.

Podstawowy cel:

Non-inferiority trombolizy kierowanej przez cewnik do chirurgicznej embolektomii płucnej pod względem skuteczności odwracania poszerzenia RV u pacjentów wysokiego i średniego wysokiego ryzyka z ostrą zatorowością płucną.

Liczba pacjentów:

60 pacjentów (30 po chirurgicznej embolektomii płucnej i 30 po trombolizie przezcewnikowej) Liczba ośrodków: 1

Leczenie pacjenta w badaniu:

Wszyscy pacjenci otrzymają standardowe leczenie przeciwzakrzepowe. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do trombolizy kierowanej przez cewnik lub chirurgicznej embolektomii płucnej. Stratyfikacja zostanie przeprowadzona na podstawie obecności zatorowości płucnej wysokiego ryzyka.

Czas trwania badania: 24 miesiące Data rozpoczęcia: październik 2015 Data zakończenia: czerwiec 2017 Publikacja: 2017 Terapia standardowa Antykoagulacja jest podstawową terapią ostrej PE po ustaleniu rozpoznania. Głównymi celami leczenia przeciwzakrzepowego w początkowym leczeniu jest zapobieganie szerzeniu się skrzepliny i wtórnemu nawrotowi żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Aktualne wytyczne zalecają początkowe leczenie przez co najmniej 5 dni podskórnie heparyną drobnocząsteczkową (LMWH), dożylną lub podskórną heparyną niefrakcjonowaną lub fondaparynuksem podskórnie, a także rozpoczęcie doustnych antagonistów witaminy K w tym samym czasie. 6 Oprócz leczenia przeciwkrzepliwego, najnowsze wytyczne Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) zalecają ogólnoustrojową trombolizę u pacjentów z PE z wysokim ryzykiem zgonu (stopień 1B) i należy ją rozważyć u pacjentów z pośrednio-wysokim ryzykiem zgonu.6 Jednak ostatnie dowody wskazują, że zapobiega się dekompensacji hemodynamicznej u pacjentów z PE o średnim i wysokim ryzyku, ale częstość występowania poważnych powikłań krwotocznych (20%) i krwotoków śródczaszkowych (do 3%) znacznie wzrosła.8 Dlatego też w większości przypadków wstrzymywane jest ogólnoustrojowe leczenie fibrynolityczne, głównie z obawy przed zagrażającymi życiu powikłaniami krwotocznymi, w tym krwotokiem śródczaszkowym. 4 Ze względu na duże ryzyko powikłań krwotocznych wewnątrzczaszkowych w Inselspital Bern nie jest już wykonywana systemowa terapia trombolityczna.

Biorąc pod uwagę, że pacjenci z PE wysokiego i średniego ryzyka wymagają szczególnej uwagi, ustalona procedura jest zapewniana tym pacjentom przez uznany zespół ds. odpowiedzi na zatorowość płucną (PERT) w Inselspital w Bernie. Zespół reagujący na zatorowość płucną składa się z angiologa, kardiologa, lekarza medycyny ratunkowej i kardiochirurga, dostępnych 24 godziny na dobę, 7 dni w tygodniu. Każdy pacjent jest oceniany, czy najskuteczniejsze jest dla niego leczenie przeciwzakrzepowe, czy też wskazana jest dodatkowa tromboliza przezcewnikowa lub chirurgiczna embolektomia płucna. Niniejszym stosuje się już ustalony, wystandaryzowany algorytm kliniczny do kierowania procedurami leczenia w zależności od indywidualnego ustawienia ryzyka (Załącznik 5).

Należy podkreślić, że ta ścieżka kliniczna w Bernie jest możliwa tylko dzięki temu, że istnieje doświadczone interdyscyplinarne i wystandaryzowane podejście do pacjentów z zatorowością płucną. Zespoły reagowania na zatorowość płucną (PERT) są tworzone w kilku szpitalach akademickich w Stanach Zjednoczonych Ameryki, w tym w Brigham and Women's Hospital oraz Massachusetts General Hospital, oba w Bostonie, Harvard Medical School. Szpital Uniwersytecki w Bernie założył w 2010 roku pierwszy interdyscyplinarny PERT w Europie i pozostaje jedynym europejskim szpitalem akademickim oferującym zarówno embolektomię chirurgiczną, jak i terapię cewnikową przez 24 godziny na dobę pacjentom z ostrą zatorowością płucną o zwiększonym ryzyku zgonu. Centrum sercowo-naczyniowe Szpitala Uniwersyteckiego w Bernie należy do jednego z nielicznych szpitali na świecie, które mają doświadczenie kliniczne zarówno w chirurgicznej embolektomii, jak i terapii cewnikowej. Opublikowano doskonałe wyniki kliniczne dla obu technik. Dlatego Szpital Uniwersytecki w Bernie ma wyjątkową okazję do przeprowadzenia randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego i porównania obu technik. Duże wieloośrodkowe badanie mające na celu analizę śmiertelności byłoby idealne do zbadania skuteczności i bezpieczeństwa obu technik. Badanie kliniczne zaprojektowane z myślą o równoważności wymagałoby ponad 1000 pacjentów zapisanych z ponad 50 ośrodków. Jednak ze względu na fakt, że PERT nie są jeszcze ugruntowane w Europie, zamierzamy przeprowadzić jednoośrodkowe badanie w Bernie z zastosowaniem zastępczych punktów końcowych, tj. odwrócenia prawokomorowej niewydolności serca i zmniejszenia obciążenia skrzepliny. Badanie nie będzie zasilane pod kątem klinicznych punktów końcowych, ale oceni drugorzędowe punkty końcowe, w tym śmiertelność, powikłania krwotoczne, wydolność wysiłkową i jakość życia do 12 miesięcy po zabiegu rewaskularyzacji.

Strategie rewaskularyzacji Głównym celem strategii wczesnej rewaskularyzacji u pacjentów z PE jest zmniejszenie obciążenia skrzepliną w tętnicach płucnych, a tym samym odwrócenie dysfunkcji prawej komory, poprawa objawów i przeżycie.9 Strategie reperfuzji obejmują trombolizę przezcewnikową i chirurgiczną embolektomię i należy je rozważyć u wybranych pacjentów z PE wysokiego i średniego wysokiego ryzyka.

Zgodnie z aktualnymi wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) opublikowanymi w 20146 r. leczenie przezcewnikowe (stopień 2aC) lub embolektomię chirurgiczną (stopień 1C) należy rozważyć u wszystkich chorych z PE wysokiego ryzyka, u których systemowe leczenie trombolityczne jest przeciwwskazane lub się nie powiodło. Również leczenie przezcewnikowe (stopień 2bB) lub embolektomię chirurgiczną (stopień 2bC) można rozważyć u pacjentów z PE o średnim i wysokim ryzyku. Pozostaje jednak niejasne, która strategia reperfuzji jest najodpowiedniejsza u pacjentów z PE wysokiego i średniego wysokiego ryzyka.

Tromboliza przezcewnikowa Biorąc pod uwagę, że samo leczenie przeciwzakrzepowe ma niewielki wpływ na poprawę czynności RV we wczesnej fazie, tromboliza przezcewnikowa wydaje się być skuteczna we wczesnym powrocie do RV.10 Istnieją dwa główne podejścia do trombolizy kierowanej przez cewnik, tj. konwencjonalna tromboliza kierowana przez cewnik i tromboliza farmakomechaniczna.

Konwencjonalna tromboliza przezcewnikowa:

Środki trombolityczne, na przykład rekombinowany tkankowy aktywator plazminogenu (rtPA) w dawce 1-2 mg na godzinę przez okres do 24 godzin, podaje się przez cewniki z otworami bocznymi, które umieszcza się po stronie zakrzepowej okluzji w tętnicach płucnych.

Tromboliza farmakomechaniczna:

Farmakomechaniczna tromboliza odnosi się do trombolizy kierowanej przez cewnik połączonej z techniką mechanicznego cewnika. Oprócz trybu trombektomii system AngioJet® (Boston Scientific, USA) umożliwia wysokociśnieniową iniekcję środków trombolitycznych do krtani (technika PowerPulse®). Tromboliza wspomagana ultradźwiękami to inny rodzaj trombolizy farmakomechanicznej, której celem jest przyspieszenie powodzenia trombolizy. Składa się z cewnika trombolitycznego z rdzeniem mikrodźwiękowym, który wykorzystuje fale ultradźwiękowe o wysokiej częstotliwości i małej mocy (EKOS Corporation; Bothell, WA, USA).

W randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem 59 pacjentów z grupy średniego ryzyka tromboliza wspomagana ultrasonograficznie przez cewnik znacząco zmniejszała stosunek RV-LV po 24 godzinach w porównaniu z samą heparyną bez wzrostu częstości krwawień.11 W obecnym badaniu tromboliza farmakomechaniczna zostanie zastosowana w grupie terapii cewnikowej.

Chirurgiczna embolektomia płucna Historycznie i zgodnie z aktualnymi wytycznymi embolektomia chirurgiczna (SE) jest zarezerwowana dla pacjentów, u których tromboliza była przeciwwskazana lub nie powiodła się. Dlatego większość SE wykonywano u pacjentów w stanie krytycznym, co skutkowało wysokimi wskaźnikami śmiertelności.12 Ostatnie publikacje, w tym nasze własne doświadczenia, wskazują na zmniejszenie śmiertelności nawet u pacjentów z zatrzymaniem krążenia i przedoperacyjną resuscytacją krążeniowo-oddechową13. Wielu autorów kwestionuje restrykcyjną rolę SE w porównaniu z ogólnoustrojową terapią trombolityczną i opowiada się za SE u stabilnych hemodynamicznie pacjentów z objawami dysfunkcji RV i dużym obciążeniem skrzepami w centralnej tętnicy płucnej.

Embolektomię chirurgiczną (SE) wykonuje się przez środkową sternotomię, stosując łagodne hipotermiczne lub normotermiczne krążenie pozaustrojowe (CPB). Główną tętnicę płucną otwiera się cięciem podłużnym, które można rozszerzyć na prawą i lewą gałąź tętnicy płucnej. Materiał zakrzepowy jest usuwany za pomocą specjalnych kleszczyków i wspomaganego odsysania. Aby zapewnić całkowite usunięcie skrzepu z prawej i lewej gałęzi tętnicy płucnej, można użyć elastycznego angioskopu chirurgicznego do kontroli tętnic segmentowych. Masażu płuc nie wykonuje się, aby uniknąć dodatkowego uszkodzenia miąższu płucnego. Rutynowo bada się prawy przedsionek i komorę, starannie usuwa się cały materiał skrzepu i zamyka się drożny otwór owalny, jeśli jest obecny, szwem bieżącym 4-0. Arteriotomię płucną zamyka się szwem bieżącym, a po uwolnieniu aorty odstawia się chorego od CBP. Chory zostaje przeniesiony na oddział intensywnej terapii i od 6 godzin po operacji otrzymuje dożylnie heparynę niefrakcjonowaną (dawka początkowa 1000 μl/24h, celem jest osiągnięcie stosunku częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji do czasu co najmniej 2 razy większej od wartości kontrolnej). Wszyscy pacjenci otrzymują w okresie obserwacji doustne leki przeciwzakrzepowe z warfaryną (począwszy od pierwszej doby pooperacyjnej) z docelowym Międzynarodowym Współczynnikiem Znormalizowanym (INR) 2,5±0,5 przez co najmniej 3 miesiące.