Kirurgisk lungeembolektomi versus kateterstyret trombolyse i behandling af lungeemboli: En non-inferioritetsundersøgelse (Lungembolism)

Baggrund og studiebegrundelse:

Akut lungeemboli (PE) er en alvorlig og potentielt dødelig tilstand. Det kliniske spektrum af PE spænder fra asymptomatisk PE til patienter med alvorlig hæmodynamisk kompromittering. Hoveddeterminanten for resultatet er højre ventrikulær dysfunktion forårsaget af den bratte stigning i pulmonal vaskulær modstand. Patienter med hæmodynamisk kompromittering har størst risiko for dødelighed (>15%). Hæmodynamisk stabile patienter med billeddiagnostik og biomarkør-evidens for højre ventrikulær (RV)-dysfunktion har mellemhøj risiko for dødelighed (3-15%). Ifølge European Society of Cardiology (ESC) retningslinjer inkluderer reperfusionsbehandlingsmuligheder for patienter med høj risiko og med mellemhøj risiko systemisk trombolyse, kateterstyret terapi eller kirurgisk embolektomi.

Universitetshospitalet i Bern er det eneste tertiære hospital i Schweiz, der har etableret et tværfagligt lungeemboli-responsteam (PERT siden 2010) og har opnået ekspertise inden for både kateterstyret trombolyse og kirurgisk embolektomi. Siden introduktionen af ​​PERT blev systemisk trombolyse ikke længere udført i Bern på grund af den høje risiko for intrakraniel blødning. Gunstige kliniske resultater for de patienter, der blev behandlet i Bern, er blevet offentliggjort for både kateterstyret terapi og kirurgisk embolektomi.

Til dato har ingen undersøgelse nogensinde sammenlignet kateterstyret trombolyse versus kirurgisk lungeembolektomi i behandlingen af ​​høj- og mellemhøjrisiko-PE-patienter.

Primært mål:

Ikke-inferioritet af kateterstyret trombolyse i forhold til kirurgisk lungeembolektomi vedrørende effektivitet i reversering af RV-dilatation hos høj- og mellemhøjrisikopatienter med akut lungeemboli.

Antal patienter:

60 patienter (30 med kirurgisk lungeembolektomi og 30 med kateterstyret trombolysebehandling) Antal centre: 1

Undersøg patientbehandling:

Alle patienter vil modtage standard antikoagulantbehandling. På en 1:1 måde vil patienter blive randomiseret til at gennemgå kateterstyret trombolyse eller kirurgisk lungeembolektomi. Stratificering vil blive udført ved tilstedeværelse af højrisiko lungeemboli.

Forsøgsvarighed: 24 måneder Startdato: oktober 2015 Stopdato: juni 2017 Udgivelse: 2017 Standardterapi Antikoagulation er hovedterapien for akut PE, når diagnosen er etableret. Hovedformålene med antikoagulantbehandling i den indledende behandling er at forhindre trombeforlængelse og sekundært tilbagefald af venøs tromboemboli. Nuværende retningslinjer anbefaler en indledende behandling i mindst 5 dage med enten subkutant lavmolekylært heparin (LMWH), intravenøst ​​eller subkutant ufraktioneret heparin eller subkutan fondaparinux samt initiering af orale vitamin-K-antagonister på samme tid. 6 Ud over antikoagulering anbefaler de nylige retningslinjer fra European Society of Cardiology (ESC) systemisk trombolyse hos PE-patienter med høj risiko for død (grad 1B) og bør overvejes hos patienter med mellemhøj risiko for død.6 Nye beviser viser dog, at hæmodynamisk dekompensation forhindres hos patienter med mellemhøj risiko PE, men forekomsten af ​​større blødningskomplikationer (20 %) og intrakraniel blødning (op til 3 %) steg markant.8 Derfor tilbageholdes systemisk fibrinolytisk behandling i de fleste tilfælde, hovedsagelig på grund af frygten for livstruende blødningskomplikationer, herunder intrakraniel blødning. 4 På grund af den høje risiko for intrakranielle blødningskomplikationer udføres systemisk trombolysebehandling ikke længere på Inselspital Bern.

I betragtning af at høj- og mellemhøjrisiko PE-patienter kræver særlig opmærksomhed, leveres en standardiseret procedure til disse patienter af et etableret lungeemboli-responsteam (PERT) på Inselspital i Bern. Lungeemboli-responsteamet består af en angiolog, en kardiolog, en akutlæge og en hjertekirurg til rådighed 24 timer i døgnet og 7 dage om ugen. Hver patient vurderes, om han/hun bedst behandles kun med antikoagulering eller yderligere kateterstyret trombolyse eller kirurgisk lungeembolektomi er indiceret. Herved anvendes en allerede etableret standardiseret klinisk algoritme til at vejlede behandlingsforløb afhængigt af den enkelte risikosætning (bilag 5).

Det skal understreges, at denne kliniske vej i Bern kun er mulig på grund af, at der er en erfaren tværfaglig og standardiseret tilgang til patienter med lungeemboli. Lungeemboli-responsteams (PERT) er etableret på adskillige akademiske hospitaler i USA, herunder Brigham and Women's Hospital og Massachusetts General Hospital, begge i Boston, Harvard Medical School. Universitetshospitalet Bern har etableret den første tværfaglige PERT i Europa i 2010 og er fortsat det eneste europæiske akademiske hospital, der tilbyder både kirurgisk embolektomi og kateterterapi på 24 basis til patienter med akut lungeemboli med øget risiko for død. Det kardiovaskulære center på universitetshospitalet Bern hører til et af de få hospitaler verden over, der har klinisk erfaring med både kirurgisk embolektomi og kateterterapi. Fremragende kliniske resultater blev offentliggjort for begge teknikker. Derfor har Universitetshospitalet Bern den unikke mulighed for at udføre et randomiseret kontrolleret klinisk forsøg og sammenligne begge teknikker. Et stort multicenterforsøg drevet til en mortalitetsanalyse ville være ideelt til at undersøge effektiviteten og sikkerheden af ​​begge teknikker. Et klinisk forsøg designet til ikke-mindreværd ville kræve mere end 1000 patienter indskrevet fra over 50 centre. Men på grund af det faktum, at PERT'er endnu ikke er etableret i Europa, har vi til hensigt at udføre et enkelt centerstudie i Bern ved hjælp af surrogat-endepunkter, dvs. reversering af højre hjertesvigt og reduktion af trombebelastning. Studiet vil ikke være baseret på kliniske endepunkter, men vil vurdere sekundære endepunkter, herunder dødelighed, blødningskomplikationer, træningspræstation og livskvalitet op til 12 måneder efter revaskulariseringsproceduren.

Revaskulariseringsstrategier Hovedformålet med tidlige revaskulariseringsstrategier hos patienter med PE er at reducere trombebelastningen i pulmonale arterier og derved vende højre ventrikulær dysfunktion, hvilket forbedrer symptomer og overlevelse.9 Reperfusionsstrategier omfatter kateterstyret trombolyse og kirurgisk embolektomi og bør overvejes hos udvalgte høj- og mellemhøjrisikopatienter med PE.

I henhold til nuværende retningslinjer fra European Society of Cardiology (ESC) offentliggjort i 20146 bør kateterstyret behandling (grad 2aC) eller kirurgisk embolektomi (grad 1C) overvejes hos alle patienter med PE i højrisiko, hos hvem systemisk trombolytisk behandling er kontraindiceret eller har fejlet. Også kateterstyret behandling (grad 2bB) eller kirurgisk embolektomi (grad 2bC) kan overvejes hos patienter med mellemhøj risiko med PE. Det er dog stadig uklart, hvilken reperfusionsstrategi der er mest passende for høj- og mellemhøjrisikopatienter med PE.

Kateterstyret trombolyse I betragtning af, at antikoagulering alene har ringe effekt på forbedring af RV ydeevne i den tidlige fase, ser kateterstyret trombolyse ud til at være effektiv til tidlig restitution af RV.10 Der er to hovedtilgange til kateterstyret trombolyse, dvs. konventionel kateterstyret trombolyse og farmakomekanisk trombolyse.

Konventionel kateterstyret trombolyse:

Trombolytiske midler, f.eks. rekombinant vævsplasminogenaktivator (rtPA) i en dosis på 1-2 mg pr. time i op til 24 timer, infunderes gennem sidehulskatetre, som placeres ved siden af ​​den trombotiske okklusion i lungearterierne.

Farmakomekanisk trombolyse:

Farmakomekanisk trombolyse refererer til kateterstyret trombolyse kombineret med en mekanisk kateterteknik. Ud over trombektomitilstanden muliggør AngioJet®-systemet (Boston Scientific, USA) en højtryksinjektion af trombolytiske midler (PowerPulse®-teknik). Ultralydsassisteret trombolyse er en anden type farmakomekanisk trombolyse, som har til formål at fremskynde trombolysesucces. Det består af et trombolysekateter med en mikrosonisk kernetråd, der bruger højfrekvente laveffekt ultralydsbølger (EKOS Corporation; Bothell, WA, USA).

I et randomiseret, kontrolleret klinisk forsøg med 59 patienter med mellemrisiko, reducerede ultralydsassisteret kateterstyret trombolyse signifikant RV-LV-ratio efter 24 timer sammenlignet med heparin alene uden en stigning i blødningsraten.11 I nærværende forsøg vil farmakomekanisk trombolyse blive brugt i kateterterapigruppen.

Kirurgisk pulmonal embolektomi Historisk og i henhold til gældende retningslinjer er kirurgisk embolektomi (SE) forbeholdt patienter, hvor trombolyse var kontraindiceret eller havde fejlet. Derfor blev størstedelen af ​​SE udført hos kritisk syge patienter, hvilket resulterede i høje dødelighedsrater.12 Nylige publikationer, herunder vores egne erfaringer, rapporterede reducerede dødelighedsrater selv hos patienter med hjertestop og præoperativ hjerte-lunge-redning13. Mange forfattere stiller spørgsmålstegn ved SE's restriktive rolle sammenlignet med systemisk trombolytisk terapi og anbefaler SE hos hæmodynamisk stabile patienter med tegn på RV-dysfunktion og høj blodpropbyrde i den centrale lungearterie.

Kirurgisk embolektomi (SE) udføres gennem en median sternotomi ved hjælp af mild hypotermisk eller normotermisk kardiopulmonal bypass (CPB). Hovedlungepulsåren åbnes med et langsgående snit, som kan strækkes ind i højre og venstre lungearteriegrene. Det trombotiske materiale ekstraheres ved hjælp af en speciel pincet og ved hjælp af sugning. For at sikre fuldstændig fjernelse af koagel kan højre og venstre lungearteriegrene bruges et fleksibelt kirurgisk angioskop til at inspicere de segmentale arterier. Massage af lungerne udføres ikke for at undgå yderligere skade på lungeparenkymet. Højre atrium og ventrikel undersøges rutinemæssigt, alt koagelmateriale fjernes omhyggeligt, og et patenteret foramen ovale, hvis det er til stede, lukkes med en 4-0 løbende sutur. Lungearteriotomien lukkes med en løbende sutur, og patienten fravænnes fra CBP efter afklemning af aorta. Patienten overføres til intensivafdelingen og behandles med intravenøs ufraktioneret heparin (startdosis på 1000 ul/24 timer, målet er at opnå et aktiveret partielt tromboplastin-tidsforhold på mindst det dobbelte af kontrolværdien) med start seks timer efter operationen. Alle patienter får i opfølgningsperioden oral antikoagulering med warfarin (startende på postoperativ dag et) med et International Normalized Ratio (INR) mål på 2,5±0,5 i mindst 3 måneder.