Chirurgische Lungenembolektomie versus kathetergesteuerte Thrombolyse bei der Behandlung von Lungenembolien: Eine Nichtunterlegenheitsstudie (Lungembolism)

Hintergrund und Studienbegründung:

Akute Lungenembolie (LE) ist eine ernste und potenziell tödliche Erkrankung. Das klinische Spektrum der LE reicht von asymptomatischer LE bis zu Patienten mit schwerer hämodynamischer Beeinträchtigung. Die Hauptdeterminante für das Ergebnis ist eine rechtsventrikuläre Dysfunktion, die durch den abrupten Anstieg des pulmonalen Gefäßwiderstands verursacht wird. Patienten mit hämodynamischer Beeinträchtigung haben das höchste Mortalitätsrisiko (> 15 %). Hämodynamisch stabile Patienten mit Bildgebung und Biomarker-Beweis einer rechtsventrikulären (RV)-Dysfunktion haben ein mittleres bis hohes Mortalitätsrisiko (3-15 %). Gemäß den Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) umfassen die Reperfusionstherapieoptionen für Patienten mit hohem Risiko und mit mittlerem bis hohem Risiko systemische Thrombolyse, kathetergesteuerte Therapie oder chirurgische Embolektomie.

Das Universitätsspital Bern hat als einziges Krankenhaus der Tertiärversorgung in der Schweiz ein interdisziplinäres Lungenembolie-Einsatzteam (PERT seit 2010) aufgebaut und verfügt über Expertise sowohl in der kathetergesteuerten Thrombolyse als auch in der chirurgischen Embolektomie. Seit der Einführung der PERT wurde in Bern aufgrund des hohen Risikos einer intrakraniellen Blutung keine systemische Thrombolyse mehr durchgeführt. Sowohl für die kathetergesteuerte Therapie als auch für die chirurgische Embolektomie wurden günstige klinische Ergebnisse der in Bern behandelten Patienten publiziert.

Bisher hat noch keine Studie die kathetergesteuerte Thrombolyse mit der chirurgischen Lungenembolektomie bei der Behandlung von Lungenembolie-Patienten mit hohem und mittelhohem Risiko verglichen.

Hauptziel:

Nichtunterlegenheit der kathetergesteuerten Thrombolyse gegenüber der chirurgischen Lungenembolektomie hinsichtlich der Wirksamkeit bei der Aufhebung der RV-Dilatation bei Patienten mit hohem und mittlerem Hochrisiko mit akuter Lungenembolie.

Anzahl der Patienten:

60 Patienten (30 mit chirurgischer Lungenembolektomie und 30 mit kathetergesteuerter Thrombolysetherapie) Anzahl der Zentren: 1

Behandlung von Studienpatienten:

Alle Patienten erhalten eine Standardtherapie mit Antikoagulanzien. Im Verhältnis 1:1 werden die Patienten randomisiert einer kathetergesteuerten Thrombolyse oder einer chirurgischen Lungenembolektomie unterzogen. Die Stratifizierung erfolgt nach dem Vorliegen einer Hochrisiko-Lungenembolie.

Studiendauer: 24 Monate Startdatum: Oktober 2015 Stoppdatum: Juni 2017 Veröffentlichung: 2017 Standardtherapie Die Antikoagulation ist die Haupttherapie für akute LE, sobald die Diagnose gestellt ist. Die Hauptziele der Antikoagulanzientherapie in der Erstbehandlung sind die Verhinderung einer Thrombusausdehnung und eines sekundären Wiederauftretens einer venösen Thromboembolie. Aktuelle Leitlinien empfehlen eine mindestens 5-tägige Initialbehandlung mit entweder subkutanem niedermolekularem Heparin (LMWH), intravenösem oder subkutanem unfraktioniertem Heparin oder subkutanem Fondaparinux sowie die gleichzeitige Einleitung oraler Vitamin-K-Antagonisten. 6 Zusätzlich zur Antikoagulation empfehlen die jüngsten Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) eine systemische Thrombolyse bei PE-Patienten mit hohem Sterberisiko (Grad 1B) und sollten bei Patienten mit mittlerem bis hohem Sterberisiko in Betracht gezogen werden.6 Jüngste Erkenntnisse zeigen jedoch, dass eine hämodynamische Dekompensation bei Patienten mit LE mit mittlerem bis hohem Risiko verhindert wird, aber die Inzidenz schwerer Blutungskomplikationen (20 %) und intrakranialer Blutungen (bis zu 3 %) signifikant zugenommen hat.8 Daher wird eine systemische fibrinolytische Therapie in der Mehrzahl der Fälle vor allem aus Angst vor lebensbedrohlichen Blutungskomplikationen bis hin zu intrakraniellen Blutungen verweigert. 4 Aufgrund des hohen Risikos intrakranieller Blutungskomplikationen wird am Inselspital Bern keine systemische Thrombolysetherapie mehr durchgeführt.

Da PE-Patienten mit hohem und mittlerem Risiko besondere Aufmerksamkeit erfordern, wird diesen Patienten ein standardisiertes Verfahren durch ein etabliertes Lungenembolie-Reaktionsteam (PERT) am Inselspital in Bern angeboten. Das Lungenembolie-Reaktionsteam besteht aus einem Angiologen, einem Kardiologen, einem Notarzt und einem Herzchirurgen, der 24 Stunden am Tag und 7 Tage die Woche zur Verfügung steht. Jeder Patient wird daraufhin beurteilt, ob er am besten nur mit einer Antikoagulation behandelt wird oder ob eine zusätzliche kathetergesteuerte Thrombolyse oder eine chirurgische Lungenembolektomie indiziert ist. Dabei wird ein bereits etablierter standardisierter klinischer Algorithmus verwendet, um die Behandlungsabläufe in Abhängigkeit von der individuellen Risikoeinstellung zu steuern (Anhang 5).

Hervorzuheben ist, dass dieser klinische Weg in Bern nur möglich ist, weil es einen erfahrenen interdisziplinären und standardisierten Umgang mit Patienten mit Lungenembolie gibt. Lungenembolie-Reaktionsteams (PERT) sind in mehreren akademischen Krankenhäusern in den Vereinigten Staaten von Amerika eingerichtet, darunter das Brigham and Women's Hospital und das Massachusetts General Hospital, beide in Boston, Harvard Medical School. Das Universitätsspital Bern hat 2010 den ersten interdisziplinären PERT in Europa eingerichtet und ist nach wie vor das einzige europäische Universitätsspital, das Patienten mit akuter Lungenembolie und erhöhtem Sterberisiko sowohl chirurgische Embolektomie als auch Kathetertherapie auf 24-Basis anbietet. Das Herz- und Gefäßzentrum des Universitätsspitals Bern gehört zu den wenigen Spitälern weltweit, die klinische Erfahrung sowohl in der chirurgischen Embolektomie als auch in der Kathetertherapie haben. Für beide Techniken wurden hervorragende klinische Ergebnisse veröffentlicht. Daher hat das Universitätsspital Bern die einmalige Gelegenheit, eine randomisierte kontrollierte klinische Studie durchzuführen und beide Techniken zu vergleichen. Eine große multizentrische Studie, die auf eine Mortalitätsanalyse ausgerichtet ist, wäre ideal, um die Wirksamkeit und Sicherheit beider Techniken zu untersuchen. Eine auf Nichtunterlegenheit ausgelegte klinische Studie würde mehr als 1000 Patienten aus über 50 Zentren erfordern. Da PERTs in Europa jedoch noch nicht etabliert sind, beabsichtigen wir, eine Single-Center-Studie in Bern mit Surrogat-Endpunkten durchzuführen, d. h. Umkehrung der Rechtsherzinsuffizienz und Verringerung der Thrombuslast. Die Studie ist nicht auf klinische Endpunkte ausgelegt, sondern bewertet sekundäre Endpunkte, einschließlich Mortalität, Blutungskomplikationen, Trainingsleistung und Lebensqualität bis zu 12 Monate nach dem Revaskularisierungsverfahren.

Revaskularisierungsstrategien Das Hauptziel früher Revaskularisierungsstrategien bei Patienten mit Lungenembolie ist die Verringerung der Thrombuslast in den Lungenarterien, wodurch die rechtsventrikuläre Dysfunktion rückgängig gemacht wird, wodurch die Symptome und das Überleben verbessert werden.9 Reperfusionsstrategien umfassen kathetergesteuerte Thrombolyse und chirurgische Embolektomie und sollten bei ausgewählten Patienten mit hohem und mittlerem Hochrisiko mit LE in Betracht gezogen werden.

Gemäß den aktuellen Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC), die 20146 veröffentlicht wurden, sollte bei allen Patienten mit LE mit hohem Risiko, bei denen eine systemische Thrombolysetherapie kontraindiziert ist, eine kathetergesteuerte Behandlung (Grad 2aC) oder eine chirurgische Embolektomie (Grad 1C) in Betracht gezogen werden oder ist gescheitert. Auch eine kathetergesteuerte Behandlung (Grad 2bB) oder eine chirurgische Embolektomie (Grad 2bC) kann bei Patienten mit mittlerem Hochrisiko und PE in Betracht gezogen werden. Es bleibt jedoch unklar, welche Reperfusionsstrategie für Patienten mit hohem und mittlerem Hochrisiko mit PE am besten geeignet ist.

Kathetergesteuerte Thrombolyse Angesichts der Tatsache, dass eine Antikoagulation allein wenig Einfluss auf die Verbesserung der RV-Leistung in der frühen Phase hat, scheint die kathetergesteuerte Thrombolyse für eine frühe Erholung des RV wirksam zu sein.10 Es gibt zwei Hauptansätze für die kathetergesteuerte Thrombolyse, d. h. die herkömmliche kathetergesteuerte Thrombolyse und die pharmako-mechanische Thrombolyse.

Konventionelle kathetergesteuerte Thrombolyse:

Thrombolytische Mittel, beispielsweise rekombinanter Gewebeplasminogenaktivator (rtPA) in einer Dosis von 1–2 mg pro Stunde für bis zu 24 Stunden, werden durch Seitenlochkatheter infundiert, die an der Seite des thrombotischen Verschlusses in den Lungenarterien platziert werden.

Pharmakomechanische Thrombolyse:

Die pharmakomechanische Thrombolyse bezieht sich auf eine kathetergesteuerte Thrombolyse in Kombination mit einer mechanischen Kathetertechnik. Neben dem Thrombektomie-Modus ermöglicht das AngioJet®-System (Boston Scientific, USA) eine Hochdruck-Intraclot-Injektion von Thrombolytika (PowerPulse®-Technik). Die ultraschallunterstützte Thrombolyse ist eine andere Art der pharmakomechanischen Thrombolyse, die darauf abzielt, den Thrombolyseerfolg zu beschleunigen. Es besteht aus einem Thrombolysekatheter mit einem Mikroschall-Kerndraht, der hochfrequente Ultraschallwellen mit geringer Leistung verwendet (EKOS Corporation; Bothell, WA, USA).

In einer randomisierten, kontrollierten klinischen Studie mit 59 Patienten mit mittlerem Risiko reduzierte die ultraschallgestützte kathetergesteuerte Thrombolyse das RV-LV-Verhältnis nach 24 Stunden im Vergleich zu Heparin allein ohne Erhöhung der Blutungsraten.11 In der vorliegenden Studie wird die pharmako-mechanische Thrombolyse in der Kathetertherapie-Gruppe eingesetzt.

Chirurgische pulmonale Embolektomie Historisch und nach aktuellen Leitlinien ist die chirurgische Embolektomie (SE) Patienten vorbehalten, bei denen eine Thrombolyse kontraindiziert war oder versagt hatte. Daher wurden die meisten SE bei kritisch kranken Patienten durchgeführt, was zu hohen Sterblichkeitsraten führte.12 Neuere Veröffentlichungen, einschließlich unserer eigenen Erfahrung, berichten von reduzierten Sterblichkeitsraten selbst bei Patienten mit Herzstillstand und präoperativer Herz-Lungen-Wiederbelebung13. Viele Autoren stellen die einschränkende Rolle von SE im Vergleich zur systemischen Thrombolysetherapie in Frage und befürworten SE bei hämodynamisch stabilen Patienten mit Anzeichen einer RV-Dysfunktion und hoher Gerinnsellast in der zentralen Lungenarterie.

Die chirurgische Embolektomie (SE) wird durch eine mediane Sternotomie unter Verwendung eines milden hypothermischen oder normothermischen kardiopulmonalen Bypasses (CPB) durchgeführt. Die Hauptpulmonalarterie wird mit einem Längsschnitt eröffnet, der in den rechten und linken Pulmonalarterienast erweitert werden kann. Das thrombotische Material wird mit einer speziellen Pinzette und durch Saugunterstützung entfernt. Um eine vollständige Entfernung des Gerinnsels sicherzustellen, kann der rechte und der linke Pulmonalarterienzweig mit einem flexiblen chirurgischen Angioskop zur Inspektion der Segmentarterien verwendet werden. Eine Massage der Lunge wird nicht durchgeführt, um eine zusätzliche Schädigung des Lungenparenchyms zu vermeiden. Das rechte Atrium und der rechte Ventrikel werden routinemäßig untersucht, sämtliches Gerinnselmaterial wird sorgfältig entfernt und ein offenes Foramen ovale, falls vorhanden, wird mit einer 4-0 fortlaufenden Naht verschlossen. Die Lungenarteriotomie wird mit einer fortlaufenden Naht verschlossen, und der Patient wird nach Deklemmen der Aorta von CBP entwöhnt. Der Patient wird auf die Intensivstation verlegt und ab sechs Stunden postoperativ mit unfraktioniertem Heparin intravenös behandelt (Anfangsdosis 1000 µl/24h, Ziel ist ein aktiviertes partielles Thromboplastin-Zeit-Verhältnis von mindestens dem Doppelten des Kontrollwertes). Alle Patienten erhalten in der Nachbeobachtungszeit eine orale Antikoagulation mit Warfarin (beginnend am ersten postoperativen Tag) mit einem International Normalized Ratio (INR)-Zielwert von 2,5 ± 0,5 für mindestens 3 Monate.