抗生素与安慰剂治疗急性单纯性阑尾炎 (APPACIII)

急性阑尾炎是急诊腹痛最常见的原因，阑尾切除术是最常见的急诊腹部手术。 男性患急性阑尾炎的终生风险为 8.6%，女性为 6.7%。根据 Stakes 数据，芬兰在 2010 年进行了 6377 例阑尾切除术（男性 3242 例，女性 3135 例，中位年龄 35 岁），总手术次数住院天数为 16 111 天，平均住院天数为三天。

尽管急性阑尾炎是外科急诊就诊的最常见原因，但其诊断仍然具有挑战性。 临床诊断以前是基于患者病史、体格检查和实验室检查结果以及临床手术诊断。 已经创建了几个评分系统来帮助诊断急性阑尾炎 18-20，但对于男性和女性的组合患者组，在没有术前影像学的情况下临床诊断的准确性约为 76-80%。

由于历史上一直认为急性阑尾炎总是会发展为需要紧急阑尾切除术的穿孔，因此在一些患者群体中甚至高达 40% 的高阴性阑尾切除术以前已被接受为良好的手术实践。 在过去的二十年里，在一般急腹症和急性阑尾炎中使用专用成像提高了诊断准确性。

基于大量流行病学研究，现在已知复杂（穿孔）和无并发症（非穿孔）阑尾炎遵循不同的流行病学趋势。 这些不相关的流行病学趋势表明两种形式的阑尾炎具有不同的病理生理学。 鉴别诊断是必不可少的，因为患有无并发症的急性阑尾炎的患者可能不需要手术干预，甚至可能在没有穿孔的情况下自行消退。 大多数（大约 80%）急性阑尾炎病例没有并发症。

复杂的急性阑尾炎定义为发现穿孔、阑尾结石、脓肿或怀疑有肿瘤，需要紧急阑尾切除术，脓肿病例除外，因为它们通常采用保守治疗。

阑尾石是阑尾中钙化的粪便结石，导致腔内阻塞，是并发性急性阑尾炎最常见的形式。 在 Vons 等人的第一项随机研究中。以 CT 作为诊断纳入标准比较手术治疗和抗生素治疗，术前 CT 扫描中阑尾结石的存在是显着增加复杂性阑尾炎风险的唯一因素，也是与抗生素治疗失败相关的唯一因素急性阑尾炎。 事实上，如果 Vons 等人将患有阑尾结石的患者排除在他们的分析之外，那么在他们的研究中就不会注意到治疗组之间干预后腹膜炎发生率的显着差异。

CT 成像是诊断急性阑尾炎的主要成像方式和金标准，因为它建立的诊断具有近乎完美的诊断准确性。 CT 成像的优点是准确性高、可用性高、易于执行和解释，并且很少受肠气、严重腹痛或极端体型的影响。 CT 的主要缺点是暴露于辐射。

通过评估其对阑尾切除术阴性率的影响，减少不必要的阑尾切除术数量，已经对术前 CT 成像的增加使用进行了全面评估。 2010 年，荷兰实施了疑似急性阑尾炎的强制性影像学指南。 实施后，阑尾切除术的阴性率从 23% 显着下降到 6% (p<0.001) 将手术并发症发生率从 20% 降低到 14%，每位患者的平均成本降低了 594 欧元。

CT 成像的有利诊断性能鼓励优化协议，以通过开发低剂量 CT 协议来最大限度地减少辐射暴露。 低剂量方案在保持诊断准确性的同时与合理可实现的尽可能低的原则保持平衡。 然而，在常规临床实践中仍未实施低剂量静脉造影方案。 由于对对比度增强评估的更广泛需求，这些协议需要更高级的优化和验证。 Kim 等表明对比增强低剂量 CT（剂量长度乘积的中位辐射剂量为 116 mmGy）并不劣于标准剂量对比增强 CT（中位辐射剂量 521 mmGy），阑尾切除术的阴性率为 3.5% 和 3.2 ％分别在阑尾穿孔率或需要额外成像的患者中没有统计学意义。

研究人员进行了一项前瞻性观察研究（OPTICAP 试验，NCT02533869，图尔库大学医院伦理委员会批准），以优化低剂量 CT 扫描以诊断急性阑尾炎和区分无并发症的急性阑尾炎和复杂的急性阑尾炎。 在这项研究中，执行了具有 15 种不同成像协议的幻影成像，旨在以最佳诊断准确性最大限度地减少辐射。 幻影方案由两名胃肠放射科医师进行盲法评估，并为临床阶段选择了两种表现最佳的方案。 临床评估包括对由高级消化外科医生评估的疑似无并发症急性阑尾炎患者执行这两种成像方案。 所有入组患者均接受了腹腔镜阑尾切除术，以评估成像方案的敏感性和特异性。 APPAC III 试验选择了两个最优化的成像方案；一种用于 BMI > 30 的患者的低剂量 CT 方案和一种用于 BMI 超过 30 的患者的优化标准 CT。

一个多世纪以来，阑尾切除术一直是所有急性阑尾炎患者的标准治疗方法。 然而，我们的 APPAC 试验结果现在表明，大多数 (73%) 无并发症的急性阑尾炎患者仅使用抗生素即可成功治疗。 我们还表明，最初接受抗生素治疗然后接受阑尾切除术的患者均未出现严重并发症或发病率增加，这将抗生素治疗定义为安全的一线治疗。 复杂性急性阑尾炎患者需要紧急阑尾切除术，早期识别这些患者至关重要。 与开放式阑尾切除术相比，腹腔镜阑尾切除术具有更低的发病率和更快的恢复速度，已成为阑尾切除术的金标准。 对于无并发症的急性阑尾炎患者，是时候评估放弃常规阑尾切除术并评估抗生素治疗的最佳使用。

急诊阑尾切除术最初被提倡是因为穿孔性阑尾炎的死亡率非常高，而且假设急性阑尾炎的自然病程总是演变成穿孔性疾病。 Reginald Fitz 于 1886 年首次报道了这一点，他最初提出了阑尾炎一词，并将阑尾确定为右下腹感染的原因。 Fitz 还指出，在阑尾切除术前时代的大型尸检系列中，三分之一的患者有先前阑尾炎症的证据，表明急性阑尾炎自发消退。

急性阑尾炎类似于急性憩室炎（“左侧阑尾炎”），这种相似性已在流行病学研究中得到证实，表明存在共同的潜在发病机制。 一项多中心随机试验、一项基于人群的研究、一项病例对照研究和一项前瞻性观察研究表明，抗生素治疗对无并发症的急性憩室炎没有益处。 这些研究中报告的并发症发生率很低（约 2%），甚至在急性单纯性憩室炎中不使用抗生素的门诊管理已被证明是可行、有效且安全的。 APPAC III 试验将首先招募 3-5 名试点患者，以便在实践中完成医院药房程序。

APPAC III 研究的目的是比较抗生素治疗与安慰剂治疗单纯性急性阑尾炎的效果，以评估抗生素治疗在缓解急性单纯性阑尾炎中的作用。 研究假设是抗生素治疗对于治疗急性无并发症患者是必要的，并且抗生素治疗优于自发消退（安慰剂），主要终点在干预后十天进行评估。

样本量计算基于两个比例的单侧 Pearson χ2 检验。 样本量是根据抗生素组 7 住院期间估计的 94% 的成功率计算得出的。成功率下降 15 个百分点被认为是临床上重要的差异，导致安慰剂组的估计成功率为 79%。 我们估计，要检测功效为 0.8 (1-β) 和单侧显着性水平 (α) 为 0.05 的组之间 15 个百分点的差异（抗生素 - 安慰剂），每组需要 64 名患者。 在试验开始前，将招募 3-5 名试点患者，以最终确定临床实践中的医院药房程序和药物输送。 基于试点研究的入组速度和开展试验中公认的挑战，在现实生活中的紧急情况下，我们需要考虑预期的入组延迟，以确保在合理的时间内完成本试验。 这些挑战包括依赖于仅在标准工作时间内提供的医院药房服务的急诊手术患者入组、高级外科医生入组的要求以及阑尾炎患者入院时间与医院药房工作时间之间的差异，这些挑战要求我们创建三种学习能力情景分析和纳入患者的数量。

在场景 A 中，成功率降低 15 个百分点被认为是临床上重要的差异，导致安慰剂组的成功率估计为 79%。 我们估计，要检测组间 15 个百分点的差异（抗生素 - 安慰剂），每组需要 64 名患者。 估计共有 142 名患者的退出率为 10%，每组将有 71 名患者参加该研究。 在方案 B 中，临床上重要的差异为 20 个百分点，安慰剂组的估计成功率为 74%，要检测这种差异，每组需要 41 名患者。 估计共有 92 名患者的退出率为 10%，每组将有 46 名患者参加该研究。 在方案 C 中，临床上重要的差异为 25 个百分点，安慰剂组的估计成功率为 69%，要检测此差异，每组需要 29 名患者。 估计共有 64 名患者的退出率为 10%，每组将有 32 名患者参加该研究。 每个研究医院的目标最小样本量为 10 名患者。 将使用单侧检验，因为我们的假设是抗生素治疗比安慰剂更有效。 样本量计算是使用 SAS System for Windows 版本 9.4（SAS Institute Inc.，Cary，NC）中的 Power 程序进行的。

2019 年 4 月 1 日，由外部安全监测委员会和核心研究小组组成的研究委员会将根据患者入组情况评估其中一种方案最可行，计划 A 是目标方案。 此时的积极招募将继续进行，直到对临床现实的招募方案做出决定。 评估日期定在最后一家研究医院开始招募后整整一年。