Антибиотики по сравнению с плацебо при остром неосложненном аппендиците (APPACIII)

Острый аппендицит является наиболее частой причиной болей в животе в отделениях неотложной помощи, а аппендэктомия является наиболее распространенной экстренной абдоминальной операцией. Пожизненный риск острого аппендицита у мужчин составляет 8,6%, у женщин — 6,7%. количество дней пребывания в стационаре составило 16 111 дней, а средняя продолжительность пребывания в больнице составила три дня.

Хотя острый аппендицит является наиболее частой причиной обращения в хирургическое отделение неотложной помощи, его диагностика по-прежнему остается сложной задачей. Клинический диагноз ранее основывался на истории болезни, физикальном осмотре и лабораторных данных, а также на клиническом хирургическом диагнозе. Для помощи в диагностике острого аппендицита было создано несколько систем оценки18-20, но точность клинического диагноза без предоперационной визуализации составляет около 76-80% для объединенных групп пациентов мужского и женского пола.

Поскольку исторически считалось, что острый аппендицит всегда прогрессирует до перфорации, требующей экстренной аппендэктомии, высокие показатели негативной аппендэктомии, даже до 40% в некоторых популяциях пациентов, ранее считались хорошей хирургической практикой. За последние два десятилетия использование специальной визуализации при остром животе в целом, а также при остром аппендиците привело к повышению точности диагностики.

На основании крупных эпидемиологических исследований в настоящее время известно, что осложненный (перфоративный) и неосложненный (неперфоративный) аппендицит следуют разным эпидемиологическим тенденциям. Эти несвязанные эпидемиологические тенденции предполагают различную патофизиологию двух форм аппендицита. Дифференциальный диагноз имеет важное значение, так как пациентам с неосложненным острым аппендицитом может не потребоваться хирургическое вмешательство, и у них может наблюдаться даже спонтанное разрешение без перфорации. Большинство (около 80 %) случаев острого аппендицита носят неосложненный характер.

Осложненный острый аппендицит, определяемый как обнаружение перфорации, аппендиколита, абсцесса или подозрение на опухоль, требует экстренной аппендэктомии, за исключением случаев с абсцессом, поскольку они часто лечатся консервативно.

Аппендиколит представляет собой обызвествленный фекальный конкремент в аппендиксе, приводящий к обструкции внутреннего просвета, и является наиболее распространенной формой осложненного острого аппендицита. В первом рандомизированном исследовании Vons et al. при сравнении оперативного лечения и антибактериальной терапии с использованием КТ в качестве диагностического критерия включения наличие аппендиколита на предоперационной КТ было единственным фактором, значительно повышавшим риск осложненного аппендицита, а также единственным фактором, связанным с неэффективностью антибактериальной терапии при острый аппендицит. В самом деле, если бы Vons и соавт. исключили из своего анализа пациентов с аппендицитом, в их исследовании не было бы отмечено существенной разницы в частоте возникновения послеоперационного перитонита между группами лечения.

КТ является основным методом визуализации и золотым стандартом в диагностике острого аппендицита, поскольку она позволяет установить диагноз практически с идеальной диагностической точностью. Преимущества КТ-изображения заключаются в высокой точности, доступности, простоте выполнения и интерпретации, а также в том, что на него редко влияют кишечные газы, сильная боль в животе или экстремальный габитус. Основным недостатком КТ является облучение.

Более широкое использование предоперационной КТ было тщательно оценено путем оценки его влияния на частоту отрицательных аппендэктомий, уменьшая количество ненужных аппендэктомий. В 2010 году в Нидерландах было введено обязательное руководство по визуализации при подозрении на острый аппендицит. После выполнения частота негативных аппендэктомий значительно снизилась с 23 % до 6 % (p<0,001). снижение частоты хирургических осложнений с 20% до 14%, что привело к снижению средней стоимости лечения одного пациента на 594 евро.

Благоприятные диагностические характеристики КТ-изображения способствовали оптимизации протокола для минимизации воздействия радиации за счет разработки протоколов КТ с низкими дозами. Протоколы с низкими дозами уравновешивают принцип настолько низкого уровня, насколько это разумно достижимо, сохраняя при этом диагностическую точность. Однако низкодозовые протоколы с внутривенным контрастированием до сих пор не внедрены в рутинную клиническую практику. Эти протоколы требуют более сложной оптимизации и проверки из-за более широкой потребности в оценке с контрастным усилением. Kim и соавт. показали, что низкодозовая КТ с контрастным усилением (средняя доза облучения 116 ммГр в произведении дозы на длину) не уступает КТ со стандартной дозой контрастного усиления (средняя доза облучения 521 ммГр) с частотой отрицательных аппендэктомий 3,5% и 3,2. % соответственно и не имеет статистической значимости в частоте перфорации аппендикса или у пациентов, которым требуется дополнительная визуализация.

Исследователи провели проспективное обсервационное исследование (испытание OPTICAP, NCT02533869, одобрено Этическим комитетом университетской больницы Турку) с целью оптимизировать низкодозовую компьютерную томографию как для диагностики острого аппендицита, так и для дифференциации неосложненного острого аппендицита от осложненного острого аппендицита. В этом исследовании была выполнена фантомная визуализация с использованием 15 различных протоколов визуализации, направленная на минимизацию облучения с оптимальной диагностической точностью. Фантомные протоколы были оценены двумя рентгенологами-гастроэнтерологами вслепую, и для клинической фазы были выбраны два наиболее эффективных протокола. Клиническая оценка включала выполнение обоих этих протоколов визуализации у пациентов с подозрением на неосложненный острый аппендицит, осмотренных старшим хирургом-пищеварителем. Всем включенным в исследование пациентам была выполнена лапароскопическая аппендэктомия для оценки чувствительности и специфичности протоколов визуализации. Для использования в исследовании APPAC III были выбраны два наиболее оптимальных протокола визуализации; один протокол низкодозовой КТ для пациентов с ИМТ > 30 и один оптимизированный стандартный протокол КТ для пациентов с ИМТ более 30.

Уже более века аппендэктомия является стандартным методом лечения всех пациентов с острым аппендицитом. Однако результаты нашего исследования APPAC в настоящее время показали, что большинство (73%) пациентов с неосложненным острым аппендицитом успешно лечились только антибиотиками. Мы также показали, что ни у одного из пациентов, первоначально получавших антибиотики, а затем перенесших аппендэктомию, не было серьезных осложнений или повышенной заболеваемости, что определило терапию антибиотиками как безопасное лечение первой линии. Пациенты с осложненным острым аппендицитом нуждаются в экстренной аппендэктомии, и раннее выявление таких пациентов имеет жизненно важное значение. Лапароскопическая аппендэктомия стала золотым стандартом аппендэктомии, обеспечивая более низкую заболеваемость и более быстрое выздоровление по сравнению с открытой аппендэктомией. Для пациентов с неосложненным острым аппендицитом пришло время оценить отказ от рутинной аппендэктомии и оценить оптимальное использование антибактериальной терапии.

Экстренная аппендэктомия впервые была рекомендована из-за очень высокой смертности от перфоративного аппендицита в сочетании с предположением о естественном течении острого аппендицита, всегда развивающемся в перфоративную болезнь. Впервые об этом сообщил в 1886 году Реджинальд Фитц, который первоначально ввел термин «аппендицит» и определил аппендикс как причину инфекций правого нижнего квадранта. Фитц также отметил, что у одной трети пациентов в большой серии вскрытий в эпоху до аппендэктомии были признаки предшествующего воспаления аппендикса, что свидетельствует о спонтанном разрешении острого аппендицита.

Острый аппендицит похож на острый дивертикулит («левосторонний аппендицит»), и это сходство было показано в эпидемиологических исследованиях, предполагающих общий патогенез. Существует одно многоцентровое рандомизированное исследование, одно популяционное исследование, одно исследование случай-контроль и одно проспективное обсервационное исследование, которые не показали пользы от антибактериальной терапии при неосложненном остром дивертикулите. Сообщаемая частота осложнений в этих исследованиях низкая (примерно 2%), и даже амбулаторное лечение без антибиотиков при остром неосложненном дивертикулите оказалось выполнимым, хорошо функционирующим и безопасным. В испытании APPAC III сначала будут задействованы 3-5 пилотных пациентов, чтобы доработать процедуры больничной аптеки на практике.

Целью исследования APPAC III является сравнение антибактериальной терапии с плацебо при лечении неосложненного острого аппендицита для оценки роли антибактериальной терапии в разрешении острого неосложненного аппендицита. Гипотеза исследования состоит в том, что антибиотикотерапия необходима при лечении острого неосложненного течения и что антибиотикотерапия превосходит спонтанное разрешение (плацебо) с первичной конечной точкой, оцениваемой через десять дней после вмешательства.

Расчеты размера выборки были основаны на одностороннем χ2-тесте Пирсона для двух пропорций. Размер выборки был рассчитан исходя из расчетного показателя успеха в 94% во время госпитализации в группе антибиотиков 7. Снижение показателя успеха на 15 процентных пунктов считается клинически важным отличием, приводящим к расчетному показателю успеха 79% в группе плацебо. Мы подсчитали, что для выявления разницы в 15 процентных пунктов (антибиотики - плацебо) между группами при мощности 0,8 (1-β) и одностороннем уровне значимости (α) 0,05 необходимо 64 пациента на группу. Перед началом испытаний будут набраны 3-5 пилотных пациентов, чтобы завершить процедуры больничной аптеки и доставки лекарств в клинической практике. Основываясь на скорости включения в пилотное исследование и признанных проблемах при проведении испытаний, в условиях реальной чрезвычайной ситуации нам необходимо учитывать ожидаемые задержки в регистрации, чтобы гарантировать завершение этого испытания в разумные сроки. Эти проблемы, состоящие из того, что регистрация пациентов экстренной хирургии зависит от услуг больничной аптеки, доступных только в стандартные рабочие часы, требования о регистрации старшего хирурга и несоответствия между часами приема пациентов с аппендицитом и рабочим временем больничной аптеки, поручили нам создать три сценария для исследовательской мощности. анализ и количество пациентов, которые должны быть зарегистрированы.

В сценарии A снижение показателя успеха на 15 процентных пунктов считается клинически важным отличием, приводящим к расчетному показателю успеха 79% в группе плацебо. Мы подсчитали, что для выявления разницы в 15 процентных пунктов (антибиотики - плацебо) между группами необходимо 64 пациента в группе. При расчетном показателе отсева в 10%, всего 142 пациента, по 71 пациенту на группу будет включено в исследование. В сценарии B клинически значимая разница составляет 20 процентных пунктов, расчетный показатель успеха в группе плацебо составляет 74%, и для выявления этой разницы требуется 41 пациент на группу. При расчетном показателе отсева в 10% от общего числа 92 пациентов, по 46 пациентов на группу будут включены в исследование. В сценарии C клинически значимая разница составляет 25 процентных пунктов, расчетный показатель успеха в группе плацебо составляет 69%, и для выявления этой разницы необходимо 29 пациентов в группе. При расчетном показателе отсева 10% в общей сложности 64 пациента, по 32 пациента на группу будут включены в исследование. Целевой минимальный размер выборки на исследуемую больницу будет составлять 10 пациентов. Будет использован односторонний тест, поскольку наша гипотеза состоит в том, что лечение антибиотиками более эффективно, чем плацебо. Расчеты размера выборки были выполнены с использованием процедуры Power в системе SAS для Windows, версия 9.4 (SAS Institute Inc., Кэри, Северная Каролина).

1 апреля 2019 года исследовательский комитет, состоящий из внешнего комитета по мониторингу безопасности и основной исследовательской группы, оценит, какой из этих сценариев наиболее осуществим на основе набора пациентов, при этом план А является целевым сценарием. Активный набор на этом этапе будет продолжаться до тех пор, пока не будет принято решение о клинически реалистичном сценарии набора. Дата оценки устанавливается ровно через год после того, как последняя исследуемая больница инициировала регистрацию.