Antibióticos vs. Placebo en la Apendicitis Aguda No Complicada (APPACIII)

La apendicitis aguda es la causa más común de dolor abdominal en los departamentos de emergencia y la apendicectomía es la cirugía abdominal de emergencia más común. El riesgo de por vida de apendicitis aguda en los hombres es del 8,6 % y del 6,7 % en las mujeres. En Finlandia, según los datos de Stakes, se realizaron 6 377 apendicectomías (3242 en hombres, 3135 en mujeres, mediana de edad 35 años) realizadas en 2010 con un número total de días de atención hospitalaria fue de 16 111 días y la estancia media hospitalaria fue de tres días.

Aunque la apendicitis aguda es la razón más común de visita al servicio de urgencias quirúrgicas, su diagnóstico sigue siendo un desafío. El diagnóstico clínico se ha basado previamente en la historia del paciente, el examen físico y los hallazgos de laboratorio, así como en el diagnóstico clínico quirúrgico. Se han creado varios sistemas de puntuación para ayudar en el diagnóstico de apendicitis aguda18-20, pero la precisión del diagnóstico clínico sin imágenes preoperatorias es de aproximadamente 76 a 80 % para grupos de pacientes combinados de hombres y mujeres.

Dado que históricamente se pensaba que la apendicitis aguda siempre progresaba a una perforación que requería una apendicectomía de emergencia, las altas tasas de apendicectomía negativa, incluso de hasta el 40 % en algunas poblaciones de pacientes, se habían aceptado previamente como una buena práctica quirúrgica. Durante las últimas dos décadas, el uso de imágenes dedicadas en el abdomen agudo en general y también en la apendicitis aguda ha llevado a mejorar la precisión diagnóstica.

Basado en grandes estudios epidemiológicos, ahora se sabe que la apendicitis complicada (perforada) y no complicada (no perforada) han seguido diferentes tendencias epidemiológicas. Estas tendencias epidemiológicas no asociadas sugieren una fisiopatología diferente para las dos formas de apendicitis. El diagnóstico diferencial es esencial ya que los pacientes con apendicitis aguda no complicada pueden no requerir intervención quirúrgica y pueden experimentar incluso una resolución espontánea sin perforación. La mayoría (aproximadamente el 80 %) de los casos de apendicitis aguda son de naturaleza no complicada.

La apendicitis aguda complicada definida como el hallazgo de una perforación, apendicolito, absceso o sospecha de un tumor, requiere una apendicectomía de emergencia con la excepción de los casos con absceso, ya que a menudo se manejan de manera conservadora.

El apendicolito es una concreción fecal calcificada en el apéndice que resulta en una obstrucción luminal interna y es la forma más común de apendicitis aguda complicada. En el primer estudio aleatorizado de Vons et al. Al comparar el tratamiento quirúrgico y la terapia con antibióticos utilizando la TC como criterio de inclusión diagnóstica, la presencia de un apendicolito en la TC preoperatoria fue el único factor que aumentó significativamente el riesgo de apendicitis complicada y también fue el único factor asociado con el fracaso de la terapia con antibióticos para apendicitis aguda. De hecho, si Vons et al. hubieran excluido a los pacientes con apendicolito de su análisis, no se habría notado ninguna diferencia significativa en la incidencia de peritonitis posterior a la intervención entre los grupos de tratamiento en su estudio.

La tomografía computarizada es la modalidad de imagen primaria y el estándar de oro en el diagnóstico de apendicitis aguda, ya que establece el diagnóstico con una precisión diagnóstica casi perfecta. Las ventajas de la tomografía computarizada son su alta precisión, disponibilidad, facilidad de ejecución e interpretación, y que rara vez se ve afectada por gases intestinales, dolor abdominal intenso o constitución corporal extrema. La principal desventaja de la TC es la exposición a la radiación.

El aumento del uso de la tomografía computarizada preoperatoria se ha evaluado exhaustivamente mediante la evaluación de su impacto en la tasa de apendicectomía negativa, lo que reduce la cantidad de apendicectomías innecesarias. En 2010, se implementó en los Países Bajos una guía de diagnóstico por imágenes obligatoria para la sospecha de apendicitis aguda. Después de la implementación, la tasa de apendicectomía negativa se redujo significativamente del 23 % al 6 % (p<0,001) reduciendo la tasa de complicaciones quirúrgicas del 20% al 14% y resultando en una disminución del costo promedio por paciente de 594€.

El rendimiento diagnóstico favorable de la tomografía computarizada ha fomentado la optimización del protocolo para minimizar la exposición a la radiación mediante el desarrollo de protocolos de tomografía computarizada de dosis baja. Los protocolos de dosis baja se equilibran con el principio más bajo que sea razonablemente posible mientras se mantiene la precisión del diagnóstico. Sin embargo, los protocolos de dosis bajas con contraste intravenoso aún no están implantados en la práctica clínica habitual. Estos protocolos requieren una optimización y validación más avanzadas debido a la mayor necesidad de una evaluación mejorada con contraste. Kim et al demostraron que la TC de dosis baja mejorada con contraste (dosis de radiación mediana 116 mmGy en el producto dosis-longitud) no fue inferior a la TC mejorada con contraste de dosis estándar (dosis de radiación mediana 521 mmGy), con tasas de apendicectomía negativa de 3,5% y 3,2 % respectivamente y sin significación estadística en las tasas de perforación apendicular o pacientes que requieren imágenes adicionales.

Los investigadores han realizado un estudio observacional prospectivo (ensayo OPTICAP, NCT02533869, aprobación del comité de ética del Hospital Universitario de Turku) con el fin de optimizar una tomografía computarizada de baja dosis para diagnosticar apendicitis aguda y diferenciar la apendicitis aguda no complicada de una apendicitis aguda complicada. En este estudio, se realizaron imágenes fantasma con 15 protocolos de imágenes diferentes con el objetivo de minimizar la radiación con una precisión diagnóstica óptima. Los protocolos fantasma se evaluaron mediante una evaluación ciega de dos radiólogos gastrointestinales y se eligieron los dos protocolos con mejor rendimiento para la fase clínica. La evaluación clínica incluyó la realización de ambos protocolos de imágenes para pacientes con sospecha de apendicitis aguda no complicada evaluados por un cirujano digestivo senior. Todos los pacientes inscritos se sometieron a apendicectomía laparoscópica para evaluar la sensibilidad y especificidad de los protocolos de imágenes. Se seleccionaron los dos protocolos de imágenes más óptimos para su uso en el ensayo APPAC III; un protocolo de TC de dosis baja para pacientes con IMC > 30 y un TC estándar optimizado para pacientes con IMC superior a 30.

Durante más de un siglo, la apendicectomía ha sido el tratamiento estándar para todos los pacientes con apendicitis aguda. Sin embargo, los resultados de nuestro ensayo APPAC ahora han demostrado que la mayoría (73 %) de los pacientes con apendicitis aguda no complicada fueron tratados con éxito solo con antibióticos. También mostramos que ninguno de los pacientes tratados inicialmente con antibióticos y luego sometidos a apendicectomía tuvo complicaciones mayores o aumento de la morbilidad, definiendo la terapia con antibióticos como un tratamiento seguro de primera línea. Los pacientes con una apendicitis aguda complicada requieren apendicectomía de emergencia y la identificación temprana de estos pacientes es de vital importancia. La apendicectomía laparoscópica se ha convertido en el estándar de oro para la apendicectomía, proporcionando una morbilidad más baja y una recuperación más rápida en comparación con la apendicectomía abierta. Para los pacientes con apendicitis aguda no complicada, ha llegado el momento de evaluar el abandono de la apendicectomía de rutina y evaluar el uso óptimo de la terapia con antibióticos.

La apendicectomía de emergencia se abogó por primera vez debido a la mortalidad muy alta de la apendicitis perforada combinada con la suposición del curso natural de la apendicitis aguda que evoluciona siempre hacia la enfermedad perforada. Esto fue informado por primera vez en 1886 por Reginald Fitz, quien inicialmente originó el término apendicitis e identificó el apéndice como una causa de infecciones en el cuadrante inferior derecho. Fitz también anotó que un tercio de los pacientes en una gran serie de autopsias de la era anterior a la apendicectomía tenían evidencia de inflamación apendicular previa que sugería una resolución espontánea de la apendicitis aguda.

La apendicitis aguda es similar a la diverticulitis aguda ("apendicitis del lado izquierdo") y esta similitud se ha demostrado en estudios epidemiológicos que sugieren una patogenia subyacente común. Hay un ensayo aleatorizado multicéntrico, un estudio basado en la población, un estudio de casos y controles y un estudio observacional prospectivo que no han demostrado ningún beneficio de la terapia con antibióticos en la diverticulitis aguda no complicada. Las tasas de complicaciones informadas en estos estudios son bajas (aproximadamente 2 %) e incluso se ha demostrado que el tratamiento ambulatorio sin antibióticos en la diverticulitis aguda no complicada es factible, eficaz y seguro. El ensayo APPAC III reclutará primero de 3 a 5 pacientes piloto para finalizar los procedimientos de farmacia hospitalaria en la práctica.

El objetivo del estudio APPAC III es comparar la terapia con antibióticos con placebo en el tratamiento de la apendicitis aguda no complicada para evaluar el papel de la terapia con antibióticos en la resolución de la apendicitis aguda no complicada. La hipótesis del estudio es que la antibioticoterapia es necesaria en el tratamiento del cuadro agudo no complicado y que la antibioticoterapia es superior a la resolución espontánea (placebo) con el punto final primario evaluado a los diez días de la intervención.

Los cálculos del tamaño de la muestra se basaron en la prueba χ2 unilateral de Pearson para dos proporciones. El tamaño de la muestra se calculó a partir de una tasa de éxito estimada del 94 % durante la hospitalización en el grupo de antibióticos 7. Una disminución de 15 puntos porcentuales en la tasa de éxito se considera una diferencia clínicamente importante que conduce a una tasa de éxito estimada del 79 % en el grupo de placebo. Estimamos que para detectar una diferencia de 15 puntos porcentuales (antibióticos - placebo) entre grupos con un poder de 0,8 (1-β) y un nivel de significación unilateral (α) de 0,05 se necesitan 64 pacientes por grupo. Antes del inicio del ensayo, se reclutarán de 3 a 5 pacientes piloto para finalizar los procedimientos de farmacia hospitalaria y la administración de medicamentos en la práctica clínica. Según la velocidad de inscripción del estudio piloto y los desafíos reconocidos en la realización del ensayo, en un entorno de emergencia de la vida real debemos tener en cuenta los retrasos previstos en la inscripción para asegurar la finalización de este ensayo dentro de un tiempo razonable. Estos desafíos que consisten en la inscripción de pacientes de cirugía de emergencia dependientes de los servicios de farmacia del hospital disponibles solo durante el horario laboral estándar, el requisito de inscripción de cirujanos senior y la discrepancia entre las horas de admisión de pacientes con apendicitis y las horas de trabajo de la farmacia del hospital nos obligaron a crear tres escenarios para poder estudiar análisis y el número de pacientes a inscribir.

En el escenario A, una disminución de 15 puntos porcentuales en la tasa de éxito se considera una diferencia clínicamente importante que conduce a una tasa de éxito estimada del 79 % en el grupo de placebo. Estimamos que para detectar una diferencia de 15 puntos porcentuales (antibióticos - placebo) entre los grupos se necesitan 64 pacientes por grupo. Con una tasa de abandono estimada del 10 % en total de 142 pacientes, 71 pacientes por grupo se inscribirán en el estudio. En el escenario B, la diferencia clínicamente importante es de 20 puntos porcentuales, la tasa de éxito estimada en el grupo placebo es del 74 % y para detectar esta diferencia se necesitan 41 pacientes por grupo. Con una tasa de abandono estimada del 10 % en total de 92 pacientes, 46 pacientes por grupo se inscribirán en el estudio. En el escenario C, la diferencia clínicamente importante es de 25 puntos porcentuales, la tasa de éxito estimada en el grupo placebo es del 69 % y para detectar esta diferencia se necesitan 29 pacientes por grupo. Con una tasa de abandono estimada del 10 % en total de 64 pacientes, 32 pacientes por grupo se inscribirán en el estudio. El tamaño de muestra mínimo objetivo por hospital del estudio será de 10 pacientes. Se utilizará una prueba unilateral ya que nuestra hipótesis es que el tratamiento con antibióticos es un tratamiento más eficaz que el placebo. Los cálculos del tamaño de la muestra se realizaron utilizando el procedimiento Power en SAS System para Windows, versión 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC).

El 1 de abril de 2019, un comité de estudio compuesto por el comité de monitoreo de seguridad externo y el grupo de investigación central evaluará cuál de estos escenarios es más factible en función de la inscripción de pacientes con el plan A como escenario objetivo. El reclutamiento activo en este punto continuará hasta que se tome una decisión sobre el escenario de inscripción clínicamente realista. La fecha de evaluación se establece exactamente un año después de que el último hospital del estudio haya iniciado la inscripción.