合併症のない急性虫垂炎における抗生物質とプラセボの比較 (APPACIII)

急性虫垂炎は、救急部門における腹痛の最も一般的な原因であり、虫垂切除術は、最も一般的な緊急腹部手術です。 男性の急性虫垂炎の生涯リスクは、男性で 8.6%、女性で 6.7% です。Stakes のデータによると、フィンランドでは 2010 年に 6,377 件の虫垂切除術 (男性で 3,242 件、女性で 3,135 件、年齢の中央値 35 歳) が行われ、その総数は入院日数は 16,111 日で、平均入院期間は 3 日でした。

急性虫垂炎は外科救急部門の訪問の最も一般的な理由ですが、その診断は依然として困難なままです。 臨床診断は、これまで患者の病歴、身体検査、検査所見、および臨床外科診断に基づいていました。 急性虫垂炎の診断を支援するためにいくつかのスコアリング システムが作成されています18-20 が、術前画像を使用しない臨床診断の精度は、男性と女性の患者グループを合わせた場合、約 76 ～ 80% です。

歴史的に、急性虫垂炎は常に緊急虫垂切除術を必要とする穿孔に進行すると考えられてきたため、一部の患者集団では最大 40% の高い虫垂切除術陰性率が、これまで良好な外科的処置として受け入れられてきました。 過去 20 年間、一般的な急性腹症と急性虫垂炎に専用の画像を使用することで、診断精度が向上しました。

大規模な疫学的研究に基づいて、複雑な（穿孔された）虫垂炎と合併症のない（穿孔されていない）虫垂炎は、異なる疫学的傾向に従っていることが現在知られています。 これらの関連のない疫学的傾向は、虫垂炎の 2 つの形態の異なる病態生理学を示唆しています。 合併症のない急性虫垂炎の患者は外科的介入を必要とせず、穿孔なしで自然治癒さえ経験する可能性があるため、鑑別診断は不可欠です。 急性虫垂炎の症例の大部分 (約 80%) は単純な性質のものです。

穿孔、虫垂結石、膿瘍または腫瘍の疑いの所見として定義される複雑性急性虫垂炎は、保存的に管理されることが多いため、膿瘍のある場合を除いて、緊急の虫垂切除が必要です。

虫垂結石は、虫垂内の石灰化した糞便結石であり、内部の管腔閉塞を引き起こし、複雑な急性虫垂炎の最も一般的な形態です。 Vons らによる最初の無作為研究で。診断選択基準として CT を使用した手術治療と抗生物質療法を比較すると、術前 CT スキャンでの虫垂結石の存在は、複雑な虫垂炎のリスクを有意に増加させた唯一の要因であり、抗生物質療法の失敗に関連する唯一の要因でもありました。急性虫垂炎。 実際、Vons らが虫垂結石を有する患者を分析から除外していた場合、治療群間の介入後腹膜炎の発生率に有意差は彼らの研究で認められなかったでしょう。

CT 画像は、ほぼ完全な診断精度で診断を確立するため、急性虫垂炎の診断における主要な画像診断法であり、ゴールデン スタンダードです。 CT イメージングの利点は、高精度、可用性、実行と解釈の容易さ、および腸ガス、重度の腹痛、極端な体型の影響をほとんど受けないことです。 CT の主な欠点は放射線被ばくです。

術前 CT イメージングの使用の増加は、不必要な虫垂切除術の数を減らす虫垂切除術の陰性率への影響を評価することにより、徹底的に評価されています。 2010 年にオランダで、急性虫垂炎が疑われる場合の必須の画像ガイドラインが実施されました。 実施後、虫垂切除術の陰性率は 23 % から 6 % に大幅に低下しました (p<0.001) 外科的合併症の発生率を 20% から 14% に削減し、患者 1 人あたりの平均コストを 594 ユーロ削減しました。

CT イメージングの良好な診断性能は、低線量 CT プロトコルの開発を通じて放射線への被ばくを最小限に抑えるためのプロトコルの最適化を促進しました。 低線量プロトコルは、診断の精度を維持しながら、合理的に達成可能な原則と同じくらい低くバランスをとります。 ただし、静脈内造影剤を使用した低用量プロトコルは、日常の臨床診療ではまだ実装されていません。 これらのプロトコルには、コントラスト強化評価の幅広いニーズがあるため、より高度な最適化と検証が必要です。 Kimらは、造影低線量CT（線量長積で放射線量中央値116mmGy）が標準線量造影CT（放射線線量中央値521mmGy）に劣らず、虫垂切除率が3.5%と3.2%であることを示した。それぞれ％であり、虫垂穿孔率または追加の画像検査を必要とする患者に統計的有意性はありません。

研究者らは、急性虫垂炎の診断と合併症のない急性虫垂炎を複雑な急性虫垂炎と区別するために低線量 CT スキャンを最適化するために、前向き観察研究 (OPTICAP 試験、NCT02533869、トゥルク大学病院承認の倫理委員会) を実施しました。 この研究では、最適な診断精度で放射線を最小限に抑えることを目的として、15 の異なるイメージング プロトコルを使用したファントム イメージングが実行されました。 ファントム プロトコルは、2 人の胃腸放射線科医の盲検評価によって評価され、2 つの最も優れたプロトコルが臨床段階で選択されました。 臨床評価には、上級消化外科医によって評価された合併症のない急性虫垂炎が疑われる患者に対して、これらの画像処理プロトコルの両方を実行することが含まれていました。 登録されたすべての患者は、イメージングプロトコルの感度と特異性を評価するために腹腔鏡下虫垂切除術を受けました。 APPAC III 試験で使用するために、2 つの最も最適なイメージング プロトコルが選択されました。 BMI> 30 の患者には低線量 CT プロトコルが 1 つ、BMI が 30 を超える患者には最適化された標準 CT プロトコルが 1 つ。

1 世紀以上にわたり、虫垂切除術は、急性虫垂炎のすべての患者に対する標準的な治療法でした。 しかし、私たちの APPAC 試験の結果は、合併症のない急性虫垂炎患者の大部分 (73%) が抗生物質のみで治療に成功したことを示しています。 また、最初に抗生物質で治療され、後に虫垂切除術を受けた患者のいずれも、抗生物質療法を安全な第一選択治療として定義する重大な合併症や罹患率の増加を示さなかったことも示しました。 複雑な急性虫垂炎の患者は、緊急の虫垂切除術が必要であり、これらの患者を早期に特定することが非常に重要です。 腹腔鏡下虫垂切除術は、オープン虫垂切除術と比較して罹患率が低く、回復が速い虫垂切除術のゴールデンスタンダードになりました。 合併症のない急性虫垂炎の患者にとって、ルーチンの虫垂切除術を放棄し、抗生物質療法の最適な使用を評価する時が来ました.

緊急虫垂切除術が最初に提唱されたのは、穿孔性虫垂炎の死亡率が非常に高く、急性虫垂炎の自然経過が常に穿孔性疾患に発展するという仮定と組み合わされたためです。 これは 1886 年に Reginald Fitz によって最初に報告されました. Fitz はまた、虫垂切除前の大規模な剖検シリーズの患者の 3 分の 1 に、急性虫垂炎の自然治癒を示唆する以前の虫垂炎症の証拠があったことにも注目した。

急性虫垂炎は、急性憩室炎 (「左側虫垂炎」) に似ており、この類似性は疫学的研究で示されており、共通の根本的な病因が示唆されています。 合併症のない急性憩室炎における抗生物質療法の利点を示さなかった 1 つの多施設ランダム化試験、1 つの人口ベースの研究、1 つの症例対照研究、および 1 つの前向き観察研究があります。 これらの研究で報告されている合併症の発生率は低く (約 2%)、合併症のない急性憩室炎では抗生物質を使用しない外来管理でさえ、実行可能で、十分に機能し、安全であることが示されています。 APPAC III 試験では、実際に病院の薬局手続きを完了するために、まず 3 ～ 5 人のパイロット患者を募集します。

APPAC III 研究の目的は、合併症のない急性虫垂炎の治療における抗生物質療法とプラセボを比較して、合併症のない急性虫垂炎の解決における抗生物質療法の役割を評価することです。 この研究の仮説は、合併症のない急性の治療には抗生物質療法が必要であり、抗生物質療法は介入後10日で評価される主要エンドポイントでの自然治癒（プラセボ）よりも優れているというものです。

サンプル サイズの計算は、2 つの比率に対する片側ピアソンの χ2 検定に基づいています。 サンプル サイズは、抗生物質群 7 の入院中の推定成功率 94% から計算されました。成功率の 15 パーセント ポイントの減少は、プラセボ群の推定成功率 79% につながる臨床的に重要な違いと見なされます。 グループ間の 15 パーセント ポイントの差 (抗生物質 - プラセボ) を 0.8 (1-β) の検出力と 0.05 の片側有意水準 (α) で検出するには、グループあたり 64 人の患者が必要であると推定しました。 治験開始前に、病院の調剤手順と臨床現場での薬物送達を完了するために、3〜5人のパイロット患者が募集されます。 パイロット スタディの登録速度と、試験を実施する上で認識されている課題に基づいて、実際の緊急事態では、合理的な時間内にこの試験を確実に完了するために、予想される登録の遅延を考慮する必要があります。 これらの課題は、緊急手術患者の登録が、標準的な勤務時間中にのみ利用可能な病院の薬局サービスに依存していること、上級外科医の登録要件、および虫垂炎患者の入院時間と病院の薬局の勤務時間との不一致から構成されているため、研究力のための 3 つのシナリオを作成する必要がありました。分析と登録する患者数。

シナリオ A では、成功率の 15 パーセント ポイントの減少は臨床的に重要な違いであると見なされ、プラセボ群の推定成功率は 79% になります。 グループ間で 15% の差 (抗生物質 - プラセボ) を検出するには、グループあたり 64 人の患者が必要であると推定しました。 142 人の患者の合計 10% の推定中退率で、グループあたり 71 人の患者が研究に登録されます。 シナリオ B では、臨床的に重要な差は 20 パーセント ポイントであり、プラセボ群の推定成功率は 74% であり、この差を検出するには 1 グループあたり 41 人の患者が必要です。 92 人の患者の合計 10% の推定脱落率で、グループごとに 46 人の患者が研究に登録されます。 シナリオ C では、臨床的に重要な差は 25 パーセント ポイントであり、プラセボ群の推定成功率は 69% であり、この差を検出するには 1 グループあたり 29 人の患者が必要です。 合計 64 人の患者の推定脱落率は 10% であり、1 グループあたり 32 人の患者が研究に登録されます。 研究病院ごとの対象となる最小サンプルサイズは、10人の患者になります。 私たちの仮説は、抗生物質治療がプラセボよりも効果的な治療であるということであるため、片側検定が使用されます。 サンプル サイズの計算は、SAS System for Windows、バージョン 9.4 (SAS Institute Inc.、Cary、NC) の Power 手順を使用して実行されました。

2019 年 4 月 1 日に、外部の安全性監視委員会とコア研究グループで構成される研究委員会が、プラン A をターゲット シナリオとして、患者の登録に基づいて、これらのシナリオのどれが最も実現可能であるかを評価します。 この時点での積極的な募集は、臨床的に現実的な登録シナリオについて決定が下されるまで継続されます。 評価の日付は、最後の研究病院が登録を開始してからちょうど 1 年後に設定されます。