Antibiotika vs. placebo ved akutt ukomplisert blindtarmbetennelse (APPACIII)

Akutt blindtarmbetennelse er den vanligste årsaken til magesmerter ved akuttmottak og blindtarmsoperasjon er den vanligste akutte mageoperasjonen. Livstidsrisikoen for akutt blindtarmbetennelse hos menn er 8,6 % og 6,7 % hos kvinner. I Finland ble det ifølge Stakes-data utført 6 377 blindtarmsoperasjoner (3242 hos menn, 3135 hos kvinner, medianalder 35 år) utført i 2010 med et totalt antall døgn i sykehus var 16 111 dager og gjennomsnittlig lengde på sykehusopphold var tre dager.

Selv om akutt blindtarmbetennelse er den vanligste årsaken til kirurgisk akuttmottak, er diagnosen fortsatt utfordrende. Den kliniske diagnosen har tidligere vært basert på pasienthistorie, fysisk undersøkelse og laboratoriefunn samt den klinisk kirurgiske diagnosen. Flere skåringssystemer er laget for å hjelpe til med diagnostisering av akutt blindtarmbetennelse18-20, men nøyaktigheten av klinisk diagnose uten preoperativ bildediagnostikk er ca. 76 - 80 % for kombinerte pasientgrupper av menn og kvinner.

Siden akutt blindtarmbetennelse historisk har vært antatt å alltid utvikle seg til perforering som krever akutt blindtarmsoperasjon, har høye negative blindtarmbetennelser til og med opptil 40 % i enkelte pasientpopulasjoner tidligere blitt akseptert som god kirurgisk praksis. De siste to tiårene har bruk av dedikert bildediagnostikk i akutt abdomen generelt og også ved akutt blindtarmbetennelse ført til forbedret diagnostisk nøyaktighet.

Basert på store epidemiologiske studier er det nå kjent at komplisert (perforert) og ukomplisert (ikke-perforert) blindtarmbetennelse har fulgt ulike epidemiologiske trender. Disse ikke-assosierte epidemiologiske trendene antyder forskjellig patofysiologi for de to formene for blindtarmbetennelse. Differensialdiagnosen er avgjørende siden pasienter med en ukomplisert akutt blindtarmbetennelse kanskje ikke trenger kirurgisk inngrep og kan oppleve til og med spontan oppløsning uten perforering. Flertallet (omtrent 80 %) av tilfellene av akutt blindtarmbetennelse er ukomplisert.

Komplisert akutt blindtarmbetennelse definert som et funn av en perforasjon, blindtarm, abscess eller mistanke om en svulst, krever akutt blindtarmsoperasjon med unntak av tilfeller med abscess da de ofte behandles konservativt.

Appendikolit er en forkalket fekal konkresjon i blindtarmen som resulterer i intern luminal obstruksjon, og det er den vanligste formen for komplisert akutt blindtarmbetennelse. I den første randomiserte studien av Vons et al. Ved å sammenligne operativ behandling og antibiotikabehandling ved bruk av CT som et diagnostisk inklusjonskriterium, var tilstedeværelsen av en blindtarm ved preoperativ CT-skanning den eneste faktoren som signifikant økte risikoen for komplisert blindtarmbetennelse, og det var også den eneste faktoren assosiert med svikt i antibiotikabehandling for akutt blindtarmbetennelse. Faktisk, hvis Vons et al hadde ekskludert pasientene med en blindtarm fra analysen, ville ingen signifikant forskjell i forekomsten av post-intervensjon peritonitt mellom behandlingsgruppene blitt lagt merke til i studien deres.

CT-avbildning er den primære avbildningsmodaliteten og den gyldne standarden for diagnostisering av akutt blindtarmbetennelse, da den etablerer diagnosen med nesten perfekt diagnostisk nøyaktighet. Fordelene med CT-avbildning er høy nøyaktighet, tilgjengelighet, enkel ytelse og tolkning, og at den sjelden påvirkes av tarmgass, sterke magesmerter eller ekstrem kroppshabitus. Den største ulempen med CT er eksponering for stråling.

Den økte bruken av preoperativ CT-avbildning har blitt evaluert grundig ved å evaluere dens innvirkning på den negative blindtarmsoperasjonsraten som reduserer antallet unødvendige blindtarmsoperasjoner. I 2010 ble en obligatorisk retningslinje for bildediagnostikk for mistanke om akutt blindtarmbetennelse implementert i Nederland. Etter implementering falt den negative blindtarmsoperasjonen signifikant fra 23 % til 6 % (p<0,001) redusere kirurgiske komplikasjoner fra 20 % til 14 % og resultere i en gjennomsnittlig kostnad per pasient reduksjon med 594 €.

Den gunstige diagnostiske ytelsen til CT-avbildning har oppmuntret til optimalisering av protokollen for å minimere eksponering for stråling gjennom utvikling av lavdose-CT-protokoller. Lavdoseprotokoller balanserer med så lavt som rimelig oppnåelig-prinsippet samtidig som diagnostisk nøyaktighet opprettholdes. Imidlertid er lavdoseprotokoller med intravenøs kontrast fortsatt ikke implementert i rutinemessig klinisk praksis. Disse protokollene krever mer avansert optimalisering og validering på grunn av det bredere behovet for kontrastforbedret vurdering. Kim et al viste at kontrastforsterket lavdose-CT (median stråledose 116 mmGy i doselengdeprodukt) ikke var dårligere enn standarddosekontrastforsterket CT (median stråledose 521 mmGy), med negative blindtarmsoperasjoner på 3,5 % og 3,2 % henholdsvis og ingen statistisk signifikans i blindtarmsperforasjonsrater eller pasienter som trenger ytterligere bildediagnostikk.

Etterforskerne har utført en prospektiv observasjonsstudie (OPTICAP studie, NCT02533869, godkjenning av etisk komité ved Turku universitetssykehus) for å optimalisere en lavdose CT-skanning for både diagnostisering av akutt blindtarmbetennelse og for å skille ukomplisert akutt blindtarmbetennelse fra en komplisert akutt blindtarmbetennelse. I denne studien ble det utført fantomavbildning med 15 forskjellige bildebehandlingsprotokoller med sikte på å minimere stråling med optimal diagnostisk nøyaktighet. Fantomprotokollene ble vurdert ved blindevaluering av to gastrointestinale radiologer, og de to best presterende protokollene ble valgt for den kliniske fasen. Den kliniske evalueringen inkluderte å utføre begge disse bildediagnostiske protokollene for pasienter med mistanke om ukomplisert akutt blindtarmbetennelse evaluert av en senior fordøyelseskirurg. Alle de registrerte pasientene gjennomgikk laparoskopisk appendektomi for å evaluere sensitiviteten og spesifisiteten til bildebehandlingsprotokollene. De to mest optimale bildebehandlingsprotokollene ble valgt for bruk i APPAC III-studien; én lavdose-CT-protokoll for pasienter med BMI > 30 og én optimalisert standard-CT for pasienter med BMI over 30.

I over et århundre har appendektomi vært standardbehandling for alle pasienter med akutt blindtarmbetennelse. Imidlertid har resultatene av vår APPAC-studie nå vist at majoriteten (73 %) av pasientene med ukomplisert akutt blindtarmbetennelse ble behandlet med antibiotika alene. Vi viste også at ingen av pasientene som initialt ble behandlet med antibiotika og senere ble appendektomi hadde store komplikasjoner eller økt sykelighet, noe som definerer antibiotikabehandling som en sikker førstelinjebehandling. Pasienter med en komplisert akutt blindtarmbetennelse krever akutt blindtarmsoperasjon og tidlig identifisering av disse pasientene er av vital betydning. Laparoskopisk appendektomi har blitt den gyldne standarden for appendektomi som gir lavere sykelighet og raskere restitusjon sammenlignet med åpen appendektomi. For pasienter med ukomplisert akutt blindtarmbetennelse er tiden inne for å evaluere å forlate rutinemessig blindtarmsoperasjon og evaluere optimal bruk av antibiotikabehandling.

Akutt blindtarmbetennelse ble først tatt til orde på grunn av den svært høye dødeligheten av perforert blindtarmbetennelse kombinert med antagelsen om at det naturlige forløpet av akutt blindtarmbetennelse alltid utvikler seg til perforert sykdom. Dette ble først rapportert i 1886 av Reginald Fitz, som opprinnelig oppsto begrepet blindtarmbetennelse og identifiserte blindtarm som en årsak til infeksjoner i høyre nedre kvadrant. Fitz bemerket også at en tredjedel av pasientene i en stor obduksjonsserie fra pre-appendektomi-æraen hadde bevis på tidligere blindtarmbetennelse som tyder på spontan oppløsning av akutt blindtarmbetennelse.

Akutt blindtarmbetennelse ligner på akutt divertikulitt ("venstresidig blindtarmbetennelse") og denne likheten er vist i epidemiologiske studier som tyder på en vanlig underliggende patogenese. Det er én randomisert multisenterstudie, én populasjonsbasert studie, én case-kontrollstudie og én prospektiv observasjonsstudie som ikke har vist noen fordel med antibiotikabehandling ved ukomplisert akutt divertikulitt. De rapporterte komplikasjonsratene i disse studiene er lave (omtrent 2 %) og til og med poliklinisk behandling uten antibiotika ved akutt ukomplisert divertikulitt har vist seg å være gjennomførbar, velfungerende og trygg. APPAC III-studien vil først rekruttere 3-5 pilotpasienter for å fullføre sykehusapotekets prosedyrer i praksis.

Målet med APPAC III-studien er å sammenligne antibiotikabehandling med placebo i behandlingen av ukomplisert akutt blindtarmbetennelse for å evaluere rollen til antibiotikabehandling i oppløsningen av akutt ukomplisert blindtarmbetennelse. Studiens hypotese er at antibiotikabehandling er nødvendig i behandlingen av akutt ukomplisert og at antibiotikabehandling er overlegen spontan oppløsning (placebo) med det primære endepunktet evaluert ti dager etter intervensjonen.

Prøvestørrelsesberegninger var basert på ensidig Pearsons χ2-test for to proporsjoner. Prøvestørrelsen ble beregnet fra en estimert suksessrate på 94 % under sykehusinnleggelsen i antibiotikagruppe 7. En reduksjon på 15 prosentpoeng i suksessrate anses som klinisk viktig forskjell som fører til estimert 79 % suksessrate i placebogruppen. Vi estimerte at for å oppdage en forskjell på 15 prosentpoeng (antibiotika - placebo) mellom grupper med en styrke på 0,8 (1-β) og ensidig signifikansnivå (α) på 0,05 trengs 64 pasienter per gruppe. Før prøvestart vil 3-5 pilotpasienter rekrutteres for å fullføre sykehusapotekets prosedyrer og legemiddellevering i klinisk praksis. Basert på påmeldingshastigheten for pilotstudiet og de anerkjente utfordringene med å gjennomføre forsøk, må vi i virkelige nødsituasjoner ta hensyn til de forventede påmeldingsforsinkelsene for å sikre at denne prøven fullføres innen rimelig tid. Disse utfordringene som består av akuttkirurgiske pasientregistrering avhengig av sykehusapotektjenester som kun er tilgjengelig i standard arbeidstid, kravet om seniorkirurgregistrering og avviket mellom innleggelsestid for blindtarmbetennelsepasienter og sykehusapotekets arbeidstid ga oss mandat til å lage tre scenarier for studiekraft analyse og antall pasienter som skal registreres.

I scenario A anses en reduksjon på 15 prosentpoeng i suksessrate som en klinisk viktig forskjell som fører til estimert 79 % suksessrate i placebogruppen. Vi estimerte at for å oppdage en forskjell på 15 prosentpoeng (antibiotika - placebo) mellom gruppene trengs det 64 pasienter per gruppe. Med en estimert frafallsrate på 10 % totalt på 142 pasienter, vil 71 pasienter per gruppe bli registrert i studien. I scenario B er den klinisk viktige forskjellen 20 prosentpoeng, estimert suksessrate i placebogruppen er 74 % og for å oppdage denne forskjellen er det nødvendig med 41 pasienter per gruppe. Med en estimert frafallsrate på 10 % totalt på 92 pasienter, vil 46 pasienter per gruppe bli registrert i studien. I scenario C er den klinisk viktige forskjellen 25 prosentpoeng, estimert suksessrate i placebogruppen er 69 % og for å oppdage denne forskjellen er det nødvendig med 29 pasienter per gruppe. Med en estimert frafallsrate på 10 % totalt på 64 pasienter, vil 32 pasienter per gruppe bli registrert i studien. Målrettet minimum prøvestørrelse per studiesykehus vil være 10 pasienter. Ensidig test vil bli brukt da vår hypotese er at antibiotikabehandling er mer effektiv behandling enn placebo. Prøvestørrelsesberegninger ble utført ved bruk av Power-prosedyre i SAS System for Windows, versjon 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC).

1. april 2019 vil en studiekomité bestående av den eksterne sikkerhetsovervåkingskomiteen og kjerneforskningsgruppen vurdere hvilket av disse scenariene som er mest mulig basert på pasientregistrering med plan A som målscenario. Aktiv rekruttering på dette tidspunktet vil fortsette inntil det er tatt en beslutning om det klinisk realistiske påmeldingsscenarioet. Dato for evaluering settes nøyaktig ett år etter at siste studiesykehus har igangsatt påmelding.