Antibiotika vs placebo vid akut okomplicerad blindtarmsinflammation (APPACIII)

Akut blindtarmsinflammation är den vanligaste orsaken till buksmärtor på akutmottagningar och blindtarmsoperation är den vanligaste akuta bukoperationen. Livstidsrisken för akut blindtarmsinflammation hos män är 8,6 % och 6,7 % hos kvinnor. I Finland utfördes enligt Stakes-data 6 377 blindtarmsinflammationer (3242 hos män, 3135 hos kvinnor, medianålder 35 år) under 2010 med ett totalt antal dagar i sjukhusvård var 16 111 dagar och den genomsnittliga sjukhusvistelsen var tre dagar.

Även om akut blindtarmsinflammation är den vanligaste orsaken till kirurgisk akutmottagning, är diagnosen fortfarande utmanande. Den kliniska diagnosen har tidigare baserats på patienthistoria, fysisk undersökning och laboratoriefynd samt den kliniska kirurgiska diagnosen. Flera poängsystem har skapats för att hjälpa till vid diagnos av akut blindtarmsinflammation18-20, men noggrannheten för klinisk diagnos utan preoperativ bildbehandling är cirka 76 - 80 % för kombinerade patientgrupper av män och kvinnor.

Eftersom akut blindtarmsinflammation historiskt sett alltid har utvecklats till perforering som kräver akut blindtarmsoperation, har höga negativa blindtarmsinflammation till och med upp till 40 % i vissa patientpopulationer tidigare accepterats som god kirurgisk praxis. Under de senaste två decennierna har användningen av dedikerad bildbehandling vid akut buk i allmänhet och även vid akut blindtarmsinflammation lett till förbättrad diagnostisk noggrannhet.

Baserat på stora epidemiologiska studier är det nu känt att komplicerad (perforerad) och okomplicerad (icke-perforerad) blindtarmsinflammation har följt olika epidemiologiska trender. Dessa oassocierade epidemiologiska trender tyder på olika patofysiologi för de två formerna av blindtarmsinflammation. Differentialdiagnosen är viktig eftersom patienter med en okomplicerad akut blindtarmsinflammation kanske inte behöver kirurgiskt ingrepp och kan uppleva till och med spontan upplösning utan perforering. Majoriteten (cirka 80 %) av fallen med akut blindtarmsinflammation är av okomplicerad karaktär.

Komplicerad akut blindtarmsinflammation definierad som ett fynd av en perforation, blindtarm, abscess eller misstanke om en tumör, kräver akut blindtarmsinflammation med undantag för fall med abscess då de ofta hanteras konservativt.

Appendicolit är en förkalkad fekal konkretion i appendix som resulterar i intern luminal obstruktion och det är den vanligaste formen av komplicerad akut blindtarmsinflammation. I den första randomiserade studien av Vons et al. När man jämförde operativ behandling och antibiotikabehandling med datortomografi som ett diagnostiskt inklusionskriterium, var närvaron av en blindtarmssten i preoperativ datortomografi den enda faktorn som signifikant ökade risken för komplicerad blindtarmsinflammation och det var också den enda faktorn förknippad med misslyckande av antibiotikabehandling för akut blindtarmsinflammation. Om Vons et al hade uteslutit patienterna med en blindtarm från sin analys, skulle ingen signifikant skillnad i förekomsten av peritonit efter intervention mellan behandlingsgrupperna ha märkts i deras studie.

CT-avbildning är den primära avbildningsmodaliteten och den gyllene standarden vid diagnos av akut blindtarmsinflammation eftersom den fastställer diagnosen med nästan perfekt diagnostisk noggrannhet. Fördelarna med CT-avbildning är hög noggrannhet, tillgänglighet, enkel prestanda och tolkning, och att den sällan påverkas av tarmgas, svår buksmärta eller extrem kroppshabitus. Den största nackdelen med CT är exponering för strålning.

Den ökade användningen av preoperativ CT-avbildning har utvärderats grundligt genom att utvärdera dess inverkan på den negativa blindtarmsoperationsfrekvensen, vilket minskar antalet onödiga blindtarmsoperationer. Under 2010 implementerades en obligatorisk riktlinje för bilddiagnostik för misstänkt akut blindtarmsinflammation i Nederländerna. Efter implementeringen sjönk den negativa blindtarmsoperationen signifikant från 23 % till 6 % (p<0,001) minska frekvensen av kirurgiska komplikationer från 20 % till 14 % och resultera i en genomsnittlig minskning av kostnaden per patient med 594 €.

Den gynnsamma diagnostiska prestandan för CT-avbildning har uppmuntrat optimering av protokollet för att minimera exponeringen för strålning genom utvecklingen av lågdos-CT-protokoll. Lågdosprotokoll balanserar med principen så låg som rimligen kan uppnås samtidigt som diagnostisk noggrannhet bibehålls. Dock är lågdosprotokoll med intravenös kontrast fortfarande inte implementerade i rutinmässig klinisk praxis. Dessa protokoll kräver mer avancerad optimering och validering på grund av det bredare behovet av kontrastförstärkt bedömning. Kim et al visade att kontrastförstärkt lågdos CT (medianstråldos 116 mmGy i doslängd produkt) inte var sämre än standarddos kontrastförstärkt CT (medianstråldos 521 mmGy), med negativa blindtarmsoperationer på 3,5 % och 3,2 % respektive ingen statistisk signifikans i blindtarmsperforationsfrekvens eller patienter som behöver ytterligare avbildning.

Utredarna har genomfört en prospektiv observationsstudie (OPTICAP-studie, NCT02533869, godkännande av etiska kommittén vid Åbo universitetssjukhus) för att optimera en lågdos-CT-skanning för både diagnos av akut blindtarmsinflammation och för att skilja okomplicerad akut blindtarmsinflammation från en komplicerad akut blindtarmsinflammation. I denna studie utfördes fantomavbildning med 15 olika avbildningsprotokoll i syfte att minimera strålning med optimal diagnostisk noggrannhet. Fantomprotokollen utvärderades genom blind utvärdering av två gastrointestinala radiologer och de två bäst presterande protokollen valdes för den kliniska fasen. Den kliniska utvärderingen inkluderade att utföra båda dessa avbildningsprotokoll för patienter med misstänkt okomplicerad akut blindtarmsinflammation utvärderad av en senior matsmältningskirurg. Alla de inskrivna patienterna genomgick laparoskopisk blindtarmsoperation för att utvärdera känsligheten och specificiteten hos avbildningsprotokollen. De två mest optimala avbildningsprotokollen valdes ut för användning i APPAC III-studien; ett lågdos-CT-protokoll för patienter med BMI> 30 och en optimerad standard-CT för patienter med BMI över 30.

I över ett sekel har blindtarmsoperation varit standardbehandling för alla patienter med akut blindtarmsinflammation. Men resultaten av vår APPAC-studie har nu visat att majoriteten (73 %) av patienterna med okomplicerad akut blindtarmsinflammation framgångsrikt behandlades med enbart antibiotika. Vi visade också att ingen av de patienter som initialt behandlades med antibiotika och som senare genomgick blindtarmsoperation hade stora komplikationer eller ökad sjuklighet, vilket definierade antibiotikabehandling som en säker förstahandsbehandling. Patienter med en komplicerad akut blindtarmsinflammation kräver akut blindtarmsinflammation och tidig identifiering av dessa patienter är av avgörande betydelse. Laparoskopisk appendektomi har blivit den gyllene standarden för blindtarmsoperation, vilket ger lägre sjuklighet och snabbare återhämtning jämfört med öppen blindtarmsoperation. För patienter med okomplicerad akut blindtarmsinflammation är det dags att utvärdera att överge rutinmässig blindtarmsinflammation och utvärdera optimal användning av antibiotikabehandling.

Akut blindtarmsinflammation förespråkades först på grund av den mycket höga dödligheten av perforerad blindtarmsinflammation i kombination med antagandet om det naturliga förloppet av akut blindtarmsinflammation som alltid utvecklas till perforerad sjukdom. Detta rapporterades första gången 1886 av Reginald Fitz, som ursprungligen skapade termen blindtarmsinflammation och identifierade blindtarm som en orsak till höger nedre kvadrantinfektioner. Fitz noterade också att en tredjedel av patienterna i en stor obduktionsserie från pre-appendektomi-eran hade bevis på tidigare blindtarmsinflammation, vilket tyder på spontan upplösning av akut blindtarmsinflammation.

Akut blindtarmsinflammation liknar akut divertikulit ("vänstersidig blindtarmsinflammation") och denna likhet har visats i epidemiologiska studier som tyder på en vanlig underliggande patogenes. Det finns en randomiserad multicenterstudie, en populationsbaserad studie, en fallkontrollstudie och en prospektiv observationsstudie som inte har visat någon fördel med antibiotikabehandling vid okomplicerad akut divertikulit. De rapporterade komplikationsfrekvenserna i dessa studier är låga (cirka 2 %) och även poliklinisk behandling utan antibiotika vid akut okomplicerad divertikulit har visat sig vara genomförbar, välfungerande och säker. APPAC III-studien kommer först att rekrytera 3-5 pilotpatienter för att slutföra sjukhusapotekets rutiner i praktiken.

Syftet med APPAC III-studien är att jämföra antibiotikabehandling med placebo vid behandling av okomplicerad akut blindtarmsinflammation för att utvärdera antibiotikabehandlingens roll vid upplösning av akut okomplicerad blindtarmsinflammation. Studiens hypotes är att antibiotikabehandling är nödvändig vid behandling av akut okomplicerad och att antibiotikabehandling är överlägsen spontan upplösning (placebo) med det primära effektmåttet utvärderat tio dagar efter interventionen.

Provstorleksberäkningar baserades på ensidigt Pearsons χ2-test för två proportioner. Provstorleken beräknades från en uppskattad framgångsfrekvens på 94 % under sjukhusvistelsen i antibiotikagrupp 7. En minskning med 15 procentenheter i framgångsfrekvens anses vara en kliniskt viktig skillnad, vilket leder till en uppskattad framgångsfrekvens på 79 % i placebogruppen. Vi uppskattade att för att upptäcka en skillnad på 15 procentenheter (antibiotika - placebo) mellan grupper med en styrka på 0,8 (1-β) och en ensidig signifikansnivå (α) på 0,05 behövs 64 patienter per grupp. Innan prövningen påbörjas kommer 3-5 pilotpatienter att rekryteras för att slutföra sjukhusapotekets rutiner och läkemedelsleverans i klinisk praxis. Baserat på inskrivningshastigheten för pilotstudien och de erkända utmaningarna med att genomföra försök, i verkliga nödsituationer måste vi ta hänsyn till de förväntade förseningarna med registreringen för att säkerställa att denna prövning slutförs inom rimlig tid. Dessa utmaningar som består av inskrivning av akutkirurgipatienter beroende av sjukhusapotekstjänster endast tillgängliga under normal arbetstid, kravet på inskrivning av senior kirurg och diskrepansen mellan intagningstiden för patienter med blindtarmsinflammation och sjukhusapotekets arbetstid gav oss mandat att skapa tre scenarier för studiekraft. analys och antalet patienter som ska inskrivas.

I scenario A anses en minskning av framgångsfrekvensen med 15 procentenheter vara en kliniskt viktig skillnad, vilket leder till en uppskattad framgångsfrekvens på 79 % i placebogruppen. Vi uppskattade att för att upptäcka en skillnad på 15 procentenheter (antibiotika - placebo) mellan grupper behövs 64 patienter per grupp. Med en uppskattad avhoppsfrekvens på 10 % totalt av 142 patienter, kommer 71 patienter per grupp att inkluderas i studien. I scenario B är den kliniskt viktiga skillnaden 20 procentenheter, uppskattad framgångsfrekvens i placebogruppen är 74 % och för att upptäcka denna skillnad behövs 41 patienter per grupp. Med en uppskattad avhoppsfrekvens på 10 % totalt av 92 patienter, kommer 46 patienter per grupp att inkluderas i studien. I scenario C är den kliniskt viktiga skillnaden 25 procentenheter, uppskattad framgångsfrekvens i placebogruppen är 69 % och för att upptäcka denna skillnad behövs 29 patienter per grupp. Med en uppskattad avhoppsfrekvens på 10 % totalt av 64 patienter, kommer 32 patienter per grupp att inkluderas i studien. Målinriktad minsta provstorlek per studiesjukhus kommer att vara 10 patienter. Ensidigt test kommer att användas då vår hypotes är att antibiotikabehandling är effektivare behandling än placebo. Provstorleksberäkningar utfördes med hjälp av Power-proceduren i SAS System för Windows, version 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC).

Den 1 april 2019 kommer en studiekommitté bestående av den externa säkerhetsövervakningskommittén och kärnforskargruppen att bedöma vilket av dessa scenarier som är mest genomförbart baserat på patientinskrivning med plan A som målscenario. Aktiv rekrytering vid denna tidpunkt kommer att fortsätta tills ett beslut fattas om det kliniskt realistiska inskrivningsscenariot. Datum för utvärdering sätts exakt ett år efter att det sista studiesjukhuset påbörjat inskrivningen.