Antibiotika vs. Placebo bei akuter unkomplizierter Appendizitis (APPACIII)

Die akute Appendizitis ist die häufigste Ursache für Bauchschmerzen in der Notaufnahme und die Appendektomie ist die häufigste notfallmäßige Bauchoperation. Das lebenslange Risiko einer akuten Blinddarmentzündung beträgt bei Männern 8,6 % und bei Frauen 6,7 %. In Finnland wurden laut Stakes-Daten im Jahr 2010 6.377 Blinddarmoperationen (3.242 bei Männern, 3.135 bei Frauen, Durchschnittsalter 35 Jahre) durchgeführt, mit einer Gesamtzahl von Tage im Krankenhaus betrug 16 111 Tage und die durchschnittliche Krankenhausaufenthaltsdauer drei Tage.

Obwohl die akute Appendizitis der häufigste Grund für einen Besuch in der chirurgischen Notaufnahme ist, bleibt ihre Diagnose immer noch eine Herausforderung. Die klinische Diagnose basiert bisher auf Anamnese, körperlicher Untersuchung und Laborbefunden sowie der klinisch-chirurgischen Diagnose. Es wurden mehrere Scoring-Systeme entwickelt, um die Diagnose einer akuten Appendizitis zu unterstützen18-20, aber die Genauigkeit der klinischen Diagnose ohne präoperative Bildgebung liegt bei etwa 76-80 % für kombinierte Patientengruppen von Männern und Frauen.

Da in der Vergangenheit angenommen wurde, dass eine akute Appendizitis immer zu einer Perforation fortschreitet, die eine Notfall-Appendektomie erfordert, wurden hohe negative Appendektomieraten von bis zu 40 % bei einigen Patientenpopulationen zuvor als gute chirurgische Praxis akzeptiert. In den letzten zwei Jahrzehnten hat die Verwendung dedizierter Bildgebung im akuten Abdomen im Allgemeinen und auch bei der akuten Appendizitis zu einer verbesserten diagnostischen Genauigkeit geführt.

Basierend auf großen epidemiologischen Studien ist heute bekannt, dass komplizierte (perforierte) und unkomplizierte (nicht perforierte) Appendizitis unterschiedlichen epidemiologischen Trends gefolgt sind. Diese nicht assoziierten epidemiologischen Trends deuten auf eine unterschiedliche Pathophysiologie für die beiden Formen der Blinddarmentzündung hin. Die Differentialdiagnose ist wichtig, da Patienten mit einer unkomplizierten akuten Appendizitis möglicherweise keinen chirurgischen Eingriff benötigen und sogar eine spontane Auflösung ohne Perforation erfahren können. Die Mehrzahl (ca. 80 %) der akuten Blinddarmentzündungen verläuft unkompliziert.

Eine komplizierte akute Appendizitis, definiert als Befund einer Perforation, Appendicolith, Abszess oder Tumorverdacht, erfordert eine notfallmässige Appendektomie mit Ausnahme von Fällen mit Abszess, da diese oft konservativ behandelt werden.

Appendicolith ist eine verkalkte fäkale Konkretion im Blinddarm, die zu einer inneren Lumenobstruktion führt und die häufigste Form einer komplizierten akuten Appendizitis ist. In der ersten randomisierten Studie von Vons et al. Beim Vergleich von operativer Behandlung und antibiotischer Therapie unter Verwendung von CT als diagnostisches Einschlusskriterium war das Vorhandensein eines Appendikolithen im präoperativen CT-Scan der einzige Faktor, der das Risiko einer komplizierten Appendizitis signifikant erhöhte, und es war auch der einzige Faktor, der mit dem Versagen einer Antibiotikatherapie assoziiert war akute Appendizitis. Hätten Vons et al. die Patienten mit einem Blinddarmstein aus ihrer Analyse ausgeschlossen, wäre in ihrer Studie kein signifikanter Unterschied in der Inzidenz von postinterventioneller Peritonitis zwischen den Behandlungsgruppen festgestellt worden.

Die CT-Bildgebung ist das primäre bildgebende Verfahren und der goldene Standard bei der Diagnose einer akuten Appendizitis, da sie die Diagnose mit nahezu perfekter diagnostischer Genauigkeit stellt. Die Vorteile der CT-Bildgebung sind hohe Genauigkeit, Verfügbarkeit, einfache Durchführung und Interpretation und dass sie selten durch Darmgase, starke Bauchschmerzen oder extreme Körpergewohnheiten beeinträchtigt werden. Der Hauptnachteil der CT ist die Strahlenbelastung.

Der verstärkte Einsatz präoperativer CT-Bildgebung wurde gründlich bewertet, indem seine Auswirkungen auf die negative Appendektomierate bewertet wurden, wodurch die Anzahl unnötiger Appendektomien reduziert wurde. Im Jahr 2010 wurde in den Niederlanden eine verbindliche Leitlinie zur Bildgebung bei Verdacht auf akute Blinddarmentzündung eingeführt. Nach der Implementierung sank die negative Appendektomierate signifikant von 23 % auf 6 % (p < 0,001) Reduzierung der chirurgischen Komplikationsrate von 20 % auf 14 % und Reduzierung der durchschnittlichen Kosten pro Patient um 594 €.

Die günstige diagnostische Leistung der CT-Bildgebung hat zur Optimierung des Protokolls zur Minimierung der Strahlenbelastung durch die Entwicklung von Niedrigdosis-CT-Protokollen geführt. Low-Dose-Protokolle stehen im Einklang mit dem „so niedrig wie vernünftigerweise erreichbar“-Prinzip, während die diagnostische Genauigkeit erhalten bleibt. Low-Dose-Protokolle mit intravenösem Kontrastmittel sind jedoch noch nicht in der klinischen Routine implementiert. Diese Protokolle erfordern aufgrund des breiteren Bedarfs an kontrastverstärkter Beurteilung eine weitergehende Optimierung und Validierung. Kim et al. zeigten, dass die kontrastverstärkte Niedrigdosis-CT (mediane Strahlendosis 116 mmGy im Dosis-Längen-Produkt) der kontrastmittelverstärkten CT mit Standarddosis (mediane Strahlendosis 521 mmGy) nicht unterlegen war, mit negativen Appendektomieraten von 3,5 % und 3,2 % bzw. keine statistische Signifikanz bei den Raten der Blinddarmperforation oder bei Patienten, die eine zusätzliche Bildgebung benötigen.

Die Forscher haben eine prospektive Beobachtungsstudie (OPTICAP-Studie, NCT02533869, Zulassung der Ethikkommission des Universitätskrankenhauses Turku) durchgeführt, um einen Niedrigdosis-CT-Scan sowohl für die Diagnose einer akuten Appendizitis als auch zur Unterscheidung einer unkomplizierten akuten Appendizitis von einer komplizierten akuten Appendizitis zu optimieren. In dieser Studie wurde eine Phantombildgebung mit 15 verschiedenen Bildgebungsprotokollen durchgeführt, um die Strahlung bei optimaler diagnostischer Genauigkeit zu minimieren. Die Phantomprotokolle wurden durch verblindete Auswertung von zwei Magen-Darm-Radiologen bewertet und die zwei leistungsstärksten Protokolle wurden für die klinische Phase ausgewählt. Die klinische Bewertung umfasste die Durchführung dieser beiden Bildgebungsprotokolle bei Patienten mit Verdacht auf eine unkomplizierte akute Appendizitis, die von einem leitenden Verdauungschirurgen bewertet wurden. Alle eingeschlossenen Patienten wurden einer laparoskopischen Appendektomie unterzogen, um die Sensitivität und Spezifität der Bildgebungsprotokolle zu bewerten. Die beiden optimalsten Bildgebungsprotokolle wurden zur Verwendung in der APPAC III-Studie ausgewählt; ein Low-Dose-CT-Protokoll für Patienten mit einem BMI > 30 und ein optimiertes Standard-CT für Patienten mit einem BMI über 30.

Seit über einem Jahrhundert ist die Appendektomie die Standardbehandlung für alle Patienten mit akuter Appendizitis. Die Ergebnisse unserer APPAC-Studie haben nun jedoch gezeigt, dass die Mehrheit (73 %) der Patienten mit unkomplizierter akuter Appendizitis erfolgreich allein mit Antibiotika behandelt werden konnten. Wir zeigten auch, dass keiner der Patienten, die anfänglich mit Antibiotika behandelt wurden und sich später einer Appendektomie unterzogen, größere Komplikationen oder eine erhöhte Morbidität aufwies, wodurch eine Antibiotikatherapie als sichere Erstlinienbehandlung definiert wurde. Patienten mit einer komplizierten akuten Blinddarmentzündung benötigen eine Notfall-Appendektomie, und eine frühzeitige Identifizierung dieser Patienten ist von entscheidender Bedeutung. Die laparoskopische Appendektomie hat sich zum goldenen Standard für die Appendektomie entwickelt und bietet im Vergleich zur offenen Appendektomie eine geringere Morbidität und eine schnellere Genesung. Bei Patienten mit unkomplizierter akuter Appendizitis ist es an der Zeit, den Verzicht auf eine routinemäßige Appendektomie und den optimalen Einsatz einer Antibiotikatherapie zu prüfen.

Aufgrund der sehr hohen Sterblichkeit der perforierten Appendizitis in Verbindung mit der Annahme, dass der natürliche Verlauf der akuten Appendizitis sich immer zu einer perforierten Appendizitis entwickelt, wurde zunächst eine Notfall-Appendektomie befürwortet. Dies wurde erstmals 1886 von Reginald Fitz berichtet, der ursprünglich den Begriff Appendizitis begründete und den Blinddarm als Ursache für Infektionen des rechten unteren Quadranten identifizierte. Fitz stellte auch fest, dass ein Drittel der Patienten in einer großen Autopsieserie aus der Zeit vor der Appendektomie Anzeichen einer früheren Blinddarmentzündung aufwies, was auf eine spontane Auflösung der akuten Appendizitis hindeutet.

Die akute Appendizitis ähnelt der akuten Divertikulitis ("linksseitige Appendizitis"), und diese Ähnlichkeit wurde in epidemiologischen Studien gezeigt, die auf eine gemeinsame zugrunde liegende Pathogenese hindeuten. Es gibt eine multizentrische randomisierte Studie, eine populationsbasierte Studie, eine Fall-Kontroll-Studie und eine prospektive Beobachtungsstudie, die keinen Nutzen einer Antibiotikatherapie bei unkomplizierter akuter Divertikulitis gezeigt haben. Die berichteten Komplikationsraten in diesen Studien sind niedrig (ca. 2 %) und sogar eine ambulante Behandlung ohne Antibiotika bei akuter unkomplizierter Divertikulitis hat sich als machbar, gut funktionierend und sicher erwiesen. Die APPAC III-Studie wird zunächst 3-5 Pilotpatienten rekrutieren, um die Verfahren der Krankenhausapotheke in der Praxis abzuschließen.

Ziel der APPAC-III-Studie ist der Vergleich der Antibiotikatherapie mit Placebo bei der Behandlung der unkomplizierten akuten Appendizitis, um die Rolle der Antibiotikatherapie bei der Auflösung der akuten unkomplizierten Appendizitis zu bewerten. Die Studienhypothese ist, dass eine Antibiotikatherapie bei der Behandlung von akuten unkomplizierten Beschwerden erforderlich ist und dass eine Antibiotikatherapie einer spontanen Auflösung (Placebo) überlegen ist, wobei der primäre Endpunkt zehn Tage nach dem Eingriff bewertet wird.

Berechnungen der Stichprobengröße basierten auf dem einseitigen χ2-Test nach Pearson für zwei Anteile. Die Stichprobengröße wurde aus einer geschätzten Erfolgsrate von 94 % während des Krankenhausaufenthalts in der Antibiotikagruppe 7 berechnet. Ein Rückgang der Erfolgsrate um 15 Prozentpunkte wird als klinisch bedeutsamer Unterschied angesehen, der zu einer geschätzten Erfolgsrate von 79 % in der Placebogruppe führt. Wir schätzten, dass zum Nachweis eines Unterschieds von 15 Prozentpunkten (Antibiotika – Placebo) zwischen Gruppen mit einer Trennschärfe von 0,8 (1-β) und einem einseitigen Signifikanzniveau (α) von 0,05 64 Patienten pro Gruppe benötigt werden. Vor Beginn der Studie werden 3-5 Pilotpatienten rekrutiert, um die Verfahren der Krankenhausapotheke und die Arzneimittelabgabe in der klinischen Praxis abzuschließen. Basierend auf der Einschreibungsgeschwindigkeit der Pilotstudie und den anerkannten Herausforderungen bei der Durchführung der Studie müssen wir im realen Notfall die erwarteten Verzögerungen bei der Einschreibung berücksichtigen, um den Abschluss dieser Studie innerhalb einer angemessenen Zeit sicherzustellen. Diese Herausforderungen, bestehend aus der Aufnahme von Patienten für Notoperationen in Abhängigkeit von den Diensten der Krankenhausapotheke, die nur während der normalen Arbeitszeiten verfügbar sind, der Anforderung für die Aufnahme von leitenden Chirurgen und der Diskrepanz zwischen den Aufnahmezeiten von Blinddarmentzündungspatienten und den Arbeitszeiten der Krankenhausapotheke, veranlassten uns, drei Szenarien für die Studienleistung zu erstellen Analyse und die Anzahl der einzuschreibenden Patienten.

In Szenario A wird ein Rückgang der Erfolgsrate um 15 Prozentpunkte als klinisch bedeutsamer Unterschied angesehen, der zu einer geschätzten Erfolgsrate von 79 % in der Placebogruppe führt. Wir schätzten, dass zum Nachweis eines Unterschieds von 15 Prozentpunkten (Antibiotika – Placebo) zwischen den Gruppen 64 Patienten pro Gruppe erforderlich sind. Bei einer geschätzten Dropout-Rate von 10 % von insgesamt 142 Patienten werden 71 Patienten pro Gruppe in die Studie aufgenommen. In Szenario B beträgt der klinisch bedeutsame Unterschied 20 Prozentpunkte, die geschätzte Erfolgsrate in der Placebogruppe beträgt 74 %, und um diesen Unterschied zu erkennen, sind 41 Patienten pro Gruppe erforderlich. Bei einer geschätzten Dropout-Rate von 10 % bei insgesamt 92 Patienten werden 46 Patienten pro Gruppe in die Studie aufgenommen. In Szenario C beträgt der klinisch wichtige Unterschied 25 Prozentpunkte, die geschätzte Erfolgsrate in der Placebogruppe beträgt 69 %, und um diesen Unterschied zu erkennen, sind 29 Patienten pro Gruppe erforderlich. Bei einer geschätzten Dropout-Rate von 10 % bei insgesamt 64 Patienten werden 32 Patienten pro Gruppe in die Studie aufgenommen. Die angestrebte Mindeststichprobengröße pro Studienkrankenhaus beträgt 10 Patienten. Einseitiger Test wird verwendet, da unsere Hypothese lautet, dass eine Antibiotikabehandlung eine wirksamere Behandlung ist als ein Placebo. Berechnungen der Stichprobengröße wurden unter Verwendung des Power-Verfahrens in SAS System für Windows, Version 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC) durchgeführt.

Am 1. April 2019 wird ein Studienausschuss, bestehend aus dem externen Sicherheitsüberwachungsausschuss und der Kernforschungsgruppe, bewerten, welches dieser Szenarien auf der Grundlage der Patientenaufnahme am machbarsten ist, wobei Plan A das Zielszenario ist. Die aktive Rekrutierung zu diesem Zeitpunkt wird fortgesetzt, bis eine Entscheidung über das klinisch realistische Rekrutierungsszenario getroffen wird. Der Evaluationstermin wird genau ein Jahr nach Einleitung der Rekrutierung durch das letzte Studienkrankenhaus festgelegt.