Antibiotica versus placebo bij acute ongecompliceerde appendicitis (APPACIII)

Acute appendicitis is de meest voorkomende oorzaak van buikpijn op spoedeisende hulpafdelingen en appendectomie is de meest voorkomende spoedoperatie aan de buik. Het levenslange risico op acute appendicitis bij mannen is 8,6% en 6,7% bij vrouwen. In Finland werden volgens gegevens van Stakes in 2010 6 377 appendectomieën (3242 bij mannen, 3135 bij vrouwen, mediane leeftijd 35 jaar) uitgevoerd met een totaal aantal aantal dagen ziekenhuiszorg was 16 111 dagen en de gemiddelde opnameduur was drie dagen.

Hoewel acute blindedarmontsteking de meest voorkomende reden is voor een bezoek aan de spoedeisende hulp, blijft de diagnose ervan een uitdaging. De klinische diagnose was eerder gebaseerd op de anamnese van de patiënt, lichamelijk onderzoek en laboratoriumbevindingen, evenals de klinische chirurgische diagnose. Er zijn verschillende scoresystemen ontwikkeld om te helpen bij de diagnose van acute appendicitis18-20, maar de nauwkeurigheid van de klinische diagnose zonder preoperatieve beeldvorming is ongeveer 76-80% voor gecombineerde patiëntengroepen van mannen en vrouwen.

Aangezien men van oudsher dacht dat acute appendicitis altijd evolueert naar perforatie die een noodappendectomie vereist, werden hoge negatieve appendectomiepercentages, zelfs tot 40% in sommige patiëntenpopulaties, eerder geaccepteerd als een goede chirurgische praktijk. De afgelopen twee decennia heeft het gebruik van speciale beeldvorming bij acute buik in het algemeen en ook bij acute appendicitis geleid tot verbeterde diagnostische nauwkeurigheid.

Op basis van grote epidemiologische studies is nu bekend dat gecompliceerde (geperforeerde) en ongecompliceerde (niet-geperforeerde) appendicitis verschillende epidemiologische trends hebben gevolgd. Deze niet-geassocieerde epidemiologische trends suggereren een verschillende pathofysiologie voor de twee vormen van appendicitis. De differentiële diagnose is essentieel omdat patiënten met een ongecompliceerde acute appendicitis mogelijk geen chirurgische ingreep nodig hebben en zelfs een spontane genezing zonder perforatie kunnen ervaren. De meerderheid (ongeveer 80%) van de gevallen van acute appendicitis is van ongecompliceerde aard.

Gecompliceerde acute appendicitis, gedefinieerd als de bevinding van een perforatie, appendicoliet, abces of een verdenking van een tumor, vereist een dringende appendectomie, met uitzondering van gevallen met een abces, aangezien deze vaak conservatief worden behandeld.

Appendicoliet is een verkalkte fecale concretie in de appendix die resulteert in interne luminale obstructie en het is de meest voorkomende vorm van gecompliceerde acute appendicitis. In de eerste gerandomiseerde studie van Vons et al. het vergelijken van operatieve behandeling en antibiotische therapie met CT als diagnostisch inclusiecriterium, de aanwezigheid van een appendicoliet in preoperatieve CT-scan was de enige factor die het risico op gecompliceerde appendicitis significant verhoogde en het was ook de enige factor die verband hield met het falen van antibiotische therapie voor acute blindedarmontsteking. Inderdaad, als Vons et al de patiënten met een blindedarm hadden uitgesloten van hun analyse, zou er geen significant verschil in de incidentie van peritonitis na de interventie tussen de behandelingsgroepen zijn opgemerkt in hun studie.

CT-beeldvorming is de primaire beeldvormingsmodaliteit en de gouden standaard bij de diagnose van acute appendicitis, aangezien het de diagnose stelt met bijna perfecte diagnostische nauwkeurigheid. De voordelen van CT-beeldvorming zijn hoge nauwkeurigheid, beschikbaarheid, gemak van uitvoering en interpretatie, en dat het zelden wordt beïnvloed door darmgas, ernstige buikpijn of extreme lichaamsgewoonten. Het grootste nadeel van CT is blootstelling aan straling.

Het toegenomen gebruik van preoperatieve CT-beeldvorming is grondig geëvalueerd door de impact ervan op het aantal negatieve appendectomieën te evalueren, waardoor het aantal onnodige appendectomieën wordt verminderd. In 2010 is in Nederland een verplichte beeldvormingsrichtlijn voor verdenking op acute appendicitis ingevoerd. Na implementatie daalde het percentage negatieve appendectomieën significant van 23 % naar 6 % (p<0,001) vermindering van het percentage chirurgische complicaties van 20% naar 14%, wat resulteert in een gemiddelde kosten-per-patiëntdaling met € 594.

De gunstige diagnostische prestaties van CT-beeldvorming hebben de optimalisatie van het protocol aangemoedigd om de blootstelling aan straling te minimaliseren door de ontwikkeling van CT-protocollen met een lage dosis. Protocollen voor lage doses balanceren met het zo laag als redelijkerwijs haalbaar-principe terwijl de diagnostische nauwkeurigheid behouden blijft. Protocollen voor lage doses met intraveneus contrastmiddel worden echter nog steeds niet geïmplementeerd in de dagelijkse klinische praktijk. Deze protocollen vereisen meer geavanceerde optimalisatie en validatie vanwege de bredere behoefte aan contrastversterkte beoordeling. Kim et al toonden aan dat CT met contrastversterkte lage dosis (mediane stralingsdosis 116 mmGy in dosislengteproduct) niet onderdoen voor CT met contrastversterkte standaarddosis (mediane stralingsdosis 521 mmGy), met negatieve appendectomiepercentages van 3,5% en 3,2%. % respectievelijk en geen statistische significantie in appendixperforatiepercentages of patiënten die aanvullende beeldvorming nodig hebben.

De onderzoekers hebben een prospectieve observationele studie uitgevoerd (OPTICAP-studie, NCT02533869, ethische commissie van Turku University Hospital-goedkeuring) om een ​​lage dosis CT-scan te optimaliseren voor zowel de diagnose van acute appendicitis als om ongecompliceerde acute appendicitis te onderscheiden van een gecompliceerde acute appendicitis. In deze studie werden fantoombeeldvorming met 15 verschillende beeldvormingsprotocollen uitgevoerd met als doel de straling te minimaliseren met optimale diagnostische nauwkeurigheid. De fantoomprotocollen werden beoordeeld door geblindeerde evaluatie van twee gastro-intestinale radiologen en de twee best presterende protocollen werden gekozen voor de klinische fase. De klinische evaluatie omvatte het uitvoeren van beide beeldvormingsprotocollen voor patiënten met vermoedelijke ongecompliceerde acute appendicitis, beoordeeld door een senior spijsverteringschirurg. Alle ingeschreven patiënten ondergingen een laparoscopische appendectomie om de gevoeligheid en specificiteit van de beeldvormingsprotocollen te evalueren. De twee meest optimale beeldvormingsprotocollen werden geselecteerd voor gebruik in de APPAC III-studie; één laaggedoseerd CT-protocol voor patiënten met een BMI > 30 en één geoptimaliseerde standaard-CT voor patiënten met een BMI hoger dan 30.

Appendectomie is al meer dan een eeuw de standaardbehandeling voor alle patiënten met acute appendicitis. De resultaten van onze APPAC-studie hebben nu echter aangetoond dat de meerderheid (73%) van de patiënten met ongecompliceerde acute appendicitis succesvol werd behandeld met alleen antibiotica. We toonden ook aan dat geen van de patiënten die in eerste instantie met antibiotica werden behandeld en later een appendectomie ondergingen, ernstige complicaties of verhoogde morbiditeit had, waardoor antibiotische therapie als een veilige eerstelijnsbehandeling werd gedefinieerd. Patiënten met een gecompliceerde acute appendicitis hebben een acute appendectomie nodig en vroege identificatie van deze patiënten is van cruciaal belang. Laparoscopische appendectomie is de gouden standaard geworden voor appendectomie en biedt lagere morbiditeit en sneller herstel in vergelijking met open appendectomie. Voor patiënten met een ongecompliceerde acute appendicitis is het tijd om te evalueren of routinematige appendectomie kan worden opgegeven en of de antibioticatherapie optimaal kan worden gebruikt.

Noodappendectomie werd voor het eerst bepleit vanwege de zeer hoge mortaliteit van geperforeerde appendicitis in combinatie met de aanname dat het natuurlijke beloop van acute appendicitis altijd evolueert naar geperforeerde ziekte. Dit werd voor het eerst gemeld in 1886 door Reginald Fitz, die aanvankelijk de term appendicitis bedacht en appendix identificeerde als een oorzaak voor infecties in het rechter onderste kwadrant. Fitz merkte ook op dat een derde van de patiënten in een grote autopsiereeks uit het pre-appendectomietijdperk bewijs had van eerdere ontsteking van de appendices, wat duidt op een spontane verdwijning van acute appendicitis.

Acute appendicitis is vergelijkbaar met acute diverticulitis ("linkszijdige appendicitis") en deze overeenkomst is aangetoond in epidemiologische studies die een gemeenschappelijke onderliggende pathogenese suggereren. Er is één multicenter gerandomiseerde studie, één populatie-gebaseerde studie, één case-control studie en één prospectieve observationele studie die geen voordeel hebben aangetoond van antibiotische therapie bij ongecompliceerde acute diverticulitis. De gerapporteerde complicaties in deze studies zijn laag (ongeveer 2%) en zelfs poliklinische behandeling zonder antibiotica bij acute ongecompliceerde diverticulitis is haalbaar, goed functionerend en veilig gebleken. De APPAC III-studie zal eerst 3-5 pilotpatiënten rekruteren om de ziekenhuisapotheekprocedures in de praktijk af te ronden.

Het doel van de APPAC III-studie is om antibiotische therapie te vergelijken met placebo bij de behandeling van ongecompliceerde acute appendicitis om de rol van antibiotische therapie bij het oplossen van acute ongecompliceerde appendicitis te evalueren. De onderzoekshypothese is dat antibiotische therapie noodzakelijk is bij de behandeling van acute ongecompliceerde en dat antibiotische therapie superieur is aan spontane genezing (placebo) waarbij het primaire eindpunt tien dagen na de interventie wordt geëvalueerd.

De berekeningen van de steekproefomvang waren gebaseerd op eenzijdige Pearson's χ2-test voor twee proporties. De steekproefomvang werd berekend op basis van een geschat slagingspercentage van 94% tijdens de ziekenhuisopname in antibioticagroep 7. Een afname van 15 procentpunten in het slagingspercentage wordt als een klinisch belangrijk verschil beschouwd, wat leidt tot een geschat slagingspercentage van 79% in de placebogroep. We schatten dat voor het detecteren van een verschil van 15 procentpunten (antibiotica - placebo) tussen groepen 64 patiënten per groep nodig zijn met een power van 0,8 (1-β) en een eenzijdig significantieniveau (α) van 0,05. Voordat de proef start, zullen 3-5 pilootpatiënten worden aangeworven om de ziekenhuisapotheekprocedures en de medicijnafgifte in de klinische praktijk af te ronden. Op basis van de inschrijvingssnelheid van de pilotstudie en de erkende uitdagingen bij het uitvoeren van de studie, moeten we in real-life noodsituaties rekening houden met de verwachte vertragingen bij de inschrijving om de voltooiing van deze studie binnen een redelijke tijd te verzekeren. Deze uitdagingen, bestaande uit de inschrijving van patiënten voor spoedoperaties die afhankelijk zijn van ziekenhuisapotheekdiensten die alleen beschikbaar zijn tijdens standaard werkuren, de vereiste voor inschrijving van senior chirurgen en de discrepantie tussen de opname-uren van appendicitispatiënten en de werkuren van de ziekenhuisapotheek, verplichtten ons om drie scenario's voor studiekracht te creëren analyse en het aantal in te schrijven patiënten.

In scenario A wordt een daling van 15 procentpunten in slagingspercentage als klinisch belangrijk verschil beschouwd, wat leidt tot een geschat slagingspercentage van 79% in de placebogroep. We schatten dat om een ​​verschil van 15 procentpunten (antibiotica - placebo) tussen groepen te detecteren, 64 patiënten per groep nodig zijn. Met een geschat uitvalpercentage van 10% van in totaal 142 patiënten, zullen 71 patiënten per groep in het onderzoek worden opgenomen. In scenario B is het klinisch belangrijke verschil 20 procentpunten, het geschatte slagingspercentage in de placebogroep is 74% en om dit verschil te detecteren zijn 41 patiënten per groep nodig. Met een geschat uitvalpercentage van 10% van in totaal 92 patiënten, zullen 46 patiënten per groep in het onderzoek worden opgenomen. In scenario C is het klinisch belangrijke verschil 25 procentpunten, het geschatte slagingspercentage in de placebogroep is 69% en om dit verschil te detecteren zijn 29 patiënten per groep nodig. Met een geschat uitvalpercentage van 10% van in totaal 64 patiënten, zullen 32 patiënten per groep in de studie worden opgenomen. De beoogde minimale steekproefomvang per onderzoeksziekenhuis is 10 patiënten. Er zal een eenzijdige test worden gebruikt, aangezien onze hypothese is dat behandeling met antibiotica een effectievere behandeling is dan placebo. Berekeningen van de steekproefomvang werden uitgevoerd met behulp van de Power-procedure in SAS System for Windows, versie 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC).

Op 1 april 2019 zal een studiecommissie bestaande uit de externe veiligheidsbewakingscommissie en de kernonderzoeksgroep beoordelen welk van deze scenario's het meest haalbaar is op basis van patiëntinschrijving met plan A als doelscenario. Actieve werving op dit punt zal worden voortgezet totdat er een beslissing is genomen over het klinisch realistische inschrijvingsscenario. De datum van evaluatie wordt vastgesteld precies één jaar nadat het laatste onderzoeksziekenhuis de inschrijving heeft gestart.