Antibióticos vs. Placebo na Apendicite Aguda Não Complicada (APPACIII)

A apendicite aguda é a causa mais comum de dor abdominal nos departamentos de emergência e a apendicectomia é a cirurgia abdominal de emergência mais comum. O risco vitalício de apendicite aguda em homens é de 8,6% e 6,7% em mulheres. Na Finlândia, de acordo com os dados da Stakes, houve 6.377 apendicectomias (3.242 em homens, 3.135 em mulheres, idade média de 35 anos) realizadas em 2010 com um número total de dias de internação foi de 16.111 dias e o tempo médio de internação foi de três dias.

Embora a apendicite aguda seja o motivo mais comum de visita ao pronto-socorro cirúrgico, seu diagnóstico ainda permanece desafiador. O diagnóstico clínico foi previamente baseado na história do paciente, exame físico e achados laboratoriais, bem como no diagnóstico clínico cirúrgico. Vários sistemas de pontuação foram criados para auxiliar no diagnóstico de apendicite aguda18-20, mas a precisão do diagnóstico clínico sem imagens pré-operatórias é de cerca de 76 a 80% para grupos de pacientes combinados de homens e mulheres.

Como historicamente se acredita que a apendicite aguda sempre progride para perfuração exigindo apendicectomia de emergência, altas taxas de apendicectomia negativa, mesmo de até 40% em algumas populações de pacientes, foram previamente aceitas como boa prática cirúrgica. Nas últimas duas décadas, o uso de imagens dedicadas no abdome agudo em geral e também na apendicite aguda levou a uma melhor precisão diagnóstica.

Com base em grandes estudos epidemiológicos, sabe-se agora que a apendicite complicada (perfurada) e não complicada (não perfurada) seguiu diferentes tendências epidemiológicas. Essas tendências epidemiológicas não associadas sugerem fisiopatologia diferente para as duas formas de apendicite. O diagnóstico diferencial é essencial, pois os pacientes com apendicite aguda não complicada podem não necessitar de intervenção cirúrgica e podem apresentar resolução espontânea sem perfuração. A maioria (aproximadamente 80%) dos casos de apendicite aguda é de natureza não complicada.

A apendicite aguda complicada, definida como achado de perfuração, apendicólito, abscesso ou suspeita de tumor, requer apendicectomia de emergência, com exceção dos casos com abscesso, pois geralmente são tratados de forma conservadora.

O apendicólito é uma concreção fecal calcificada no apêndice que resulta em obstrução luminal interna e é a forma mais comum de apendicite aguda complicada. No primeiro estudo randomizado de Vons et al. comparando tratamento operatório e antibioticoterapia utilizando TC como critério de inclusão diagnóstica, a presença de apendicólito na TC pré-operatória foi o único fator que aumentou significativamente o risco de apendicite complicada e também foi o único fator associado à falha da antibioticoterapia para apendicite aguda. De fato, se Vons et al tivesse excluído os pacientes com apendicólito de sua análise, nenhuma diferença significativa na incidência de peritonite pós-intervenção entre os grupos de tratamento teria sido observada em seu estudo.

A tomografia computadorizada é a principal modalidade de imagem e o padrão ouro no diagnóstico de apendicite aguda, pois estabelece o diagnóstico com precisão diagnóstica quase perfeita. As vantagens da TC são alta precisão, disponibilidade, facilidade de execução e interpretação, e raramente é afetada por gases intestinais, dor abdominal intensa ou postura corporal extrema. A principal desvantagem da TC é a exposição à radiação.

O aumento do uso de imagens de TC pré-operatória foi avaliado minuciosamente, avaliando seu impacto na taxa de apendicectomia negativa, reduzindo o número de apendicectomias desnecessárias. Em 2010, uma diretriz de imagem obrigatória para suspeita de apendicite aguda foi implementada na Holanda. Após a implementação, a taxa de apendicectomia negativa caiu significativamente de 23% para 6% (p<0,001) reduzindo a taxa de complicações cirúrgicas de 20% para 14% e resultando em uma redução média do custo por paciente de 594€.

O desempenho diagnóstico favorável da imagem de TC encorajou a otimização do protocolo para minimizar a exposição à radiação por meio do desenvolvimento de protocolos de TC de baixa dose. Os protocolos de baixa dose se equilibram com o princípio tão baixo quanto razoavelmente possível, mantendo a precisão diagnóstica. No entanto, protocolos de baixa dose com contraste intravenoso ainda não são implementados na prática clínica de rotina. Esses protocolos requerem otimização e validação mais avançadas devido à necessidade mais ampla de avaliação com contraste aprimorado. Kim et al mostraram que a TC de baixa dose com contraste (dose mediana de radiação 116 mmGy no produto dose-comprimento) não foi inferior à TC com contraste de dose padrão (dose média de radiação 521 mmGy), com taxas de apendicectomia negativas de 3,5% e 3,2 % respectivamente e sem significância estatística nas taxas de perfuração do apêndice ou pacientes que requerem imagens adicionais.

Os investigadores realizaram um estudo observacional prospectivo (estudo OPTICAP, NCT02533869, aprovação do comitê de ética do Turku University Hospital) para otimizar uma tomografia computadorizada de baixa dose tanto para diagnosticar apendicite aguda quanto para diferenciar apendicite aguda não complicada de apendicite aguda complicada. Neste estudo, imagens fantasmas com 15 protocolos de imagem diferentes foram realizadas com o objetivo de minimizar a radiação com ótima precisão diagnóstica. Os protocolos fantomas foram avaliados por avaliação cega de dois radiologistas gastrointestinais e os dois protocolos de melhor desempenho foram escolhidos para a fase clínica. A avaliação clínica incluiu a realização de ambos os protocolos de imagem para pacientes com suspeita de apendicite aguda não complicada avaliados por um cirurgião digestivo sênior. Todos os pacientes inscritos foram submetidos a apendicectomia laparoscópica para avaliar a sensibilidade e especificidade dos protocolos de imagem. Os dois protocolos de imagem ideais foram selecionados para uso no estudo APPAC III; um protocolo de TC de baixa dose para pacientes com IMC > 30 e um TC padrão otimizado para pacientes com IMC acima de 30.

Por mais de um século, a apendicectomia tem sido o tratamento padrão para todos os pacientes com apendicite aguda. No entanto, os resultados do nosso estudo APPAC mostraram agora que a maioria (73%) dos pacientes com apendicite aguda não complicada foi tratada com sucesso apenas com antibióticos. Também mostramos que nenhum dos pacientes tratados inicialmente com antibióticos e posteriormente submetidos à apendicectomia tiveram complicações maiores ou aumento da morbidade, definindo a antibioticoterapia como um tratamento seguro de primeira linha. Pacientes com apendicite aguda complicada requerem apendicectomia de emergência e a identificação precoce desses pacientes é de vital importância. A apendicectomia laparoscópica tornou-se o padrão ouro para a apendicectomia, proporcionando menor morbidade e recuperação mais rápida em comparação com a apendicectomia aberta. Para pacientes com apendicite aguda não complicada, chegou o momento de avaliar o abandono da apendicectomia de rotina e avaliar o uso ideal da antibioticoterapia.

A apendicectomia de emergência foi defendida pela primeira vez por causa da mortalidade muito alta da apendicite perfurada combinada com a suposição do curso natural da apendicite aguda evoluindo sempre para doença perfurada. Isso foi relatado pela primeira vez em 1886 por Reginald Fitz, que inicialmente originou o termo apendicite e identificou o apêndice como causa de infecções no quadrante inferior direito. Fitz também observou que um terço dos pacientes em uma grande série de autópsias da era pré-apendicectomia apresentava evidência de inflamação apendicular prévia sugerindo resolução espontânea da apendicite aguda.

A apendicite aguda é semelhante à diverticulite aguda ("apendicite do lado esquerdo") e essa semelhança foi demonstrada em estudos epidemiológicos sugerindo uma patogênese subjacente comum. Há um estudo randomizado multicêntrico, um estudo de base populacional, um estudo de caso-controle e um estudo observacional prospectivo que não demonstraram benefício da antibioticoterapia na diverticulite aguda não complicada. As taxas de complicações relatadas nesses estudos são baixas (aproximadamente 2%) e mesmo o tratamento ambulatorial sem antibióticos na diverticulite aguda não complicada demonstrou ser viável, funcional e seguro. O estudo APPAC III recrutará primeiro 3-5 pacientes-piloto para finalizar os procedimentos de farmácia hospitalar na prática.

O objetivo do estudo APPAC III é comparar a antibioticoterapia com placebo no tratamento da apendicite aguda não complicada para avaliar o papel da antibioticoterapia na resolução da apendicite aguda não complicada. A hipótese do estudo é que a antibioticoterapia é necessária no tratamento de quadros agudos não complicados e que a antibioticoterapia é superior à resolução espontânea (placebo) com desfecho primário avaliado dez dias após a intervenção.

Os cálculos do tamanho da amostra foram baseados no teste χ2 de Pearson unilateral para duas proporções. O tamanho da amostra foi calculado a partir de uma taxa de sucesso estimada de 94% durante a internação no grupo antibiótico 7. Uma diminuição de 15 pontos percentuais na taxa de sucesso é considerada uma diferença clinicamente importante levando a uma taxa de sucesso estimada de 79% no grupo placebo. Estimamos que para detectar uma diferença de 15 pontos percentuais (antibióticos - placebo) entre grupos com poder de 0,8 (1-β) e nível de significância unilateral (α) de 0,05 são necessários 64 pacientes por grupo. Antes do início do estudo, serão recrutados de 3 a 5 pacientes-piloto para finalizar os procedimentos de farmácia hospitalar e administração de medicamentos na prática clínica. Com base na velocidade de inscrição do estudo piloto e nos desafios reconhecidos na condução do estudo, em situações de emergência da vida real, precisamos levar em consideração os atrasos previstos na inscrição para garantir a conclusão deste estudo dentro de um prazo razoável. Esses desafios que consistem na inscrição de pacientes de cirurgia de emergência dependentes de serviços de farmácia hospitalar disponíveis apenas durante o horário de trabalho padrão, a exigência de inscrição de cirurgião sênior e a discrepância entre o horário de admissão de pacientes com apendicite e o horário de trabalho da farmácia hospitalar nos obrigaram a criar três cenários para poder de estudo análise e o número de pacientes a serem incluídos.

No cenário A, uma diminuição de 15 pontos percentuais na taxa de sucesso é considerada uma diferença clinicamente importante, levando a uma taxa de sucesso estimada de 79% no grupo placebo. Estimamos que para detectar uma diferença de 15 pontos percentuais (antibióticos - placebo) entre os grupos são necessários 64 pacientes por grupo. Com uma taxa de abandono estimada de 10% no total de 142 pacientes, 71 pacientes por grupo serão incluídos no estudo. No cenário B, a diferença clinicamente importante é de 20 pontos percentuais, a taxa de sucesso estimada no grupo placebo é de 74% e para detectar essa diferença são necessários 41 pacientes por grupo. Com uma taxa de abandono estimada de 10% no total de 92 pacientes, 46 pacientes por grupo serão incluídos no estudo. No cenário C, a diferença clinicamente importante é de 25 pontos percentuais, a taxa de sucesso estimada no grupo placebo é de 69% e para detectar essa diferença são necessários 29 pacientes por grupo. Com uma taxa de abandono estimada de 10% no total de 64 pacientes, 32 pacientes por grupo serão incluídos no estudo. O tamanho mínimo da amostra por hospital do estudo será de 10 pacientes. O teste unilateral será usado, pois nossa hipótese é que o tratamento com antibióticos é um tratamento mais eficaz do que o placebo. Os cálculos do tamanho da amostra foram realizados usando o procedimento Power no SAS System for Windows, versão 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC).

Em 1º de abril de 2019, um comitê de estudo composto pelo comitê externo de monitoramento de segurança e pelo grupo principal de pesquisa avaliará qual desses cenários é mais viável com base na inscrição do paciente, sendo o plano A o cenário-alvo. O recrutamento ativo neste ponto continuará até que seja tomada uma decisão sobre o cenário de inscrição clinicamente realista. A data da avaliação é definida exatamente um ano após o último hospital do estudo ter iniciado a inscrição.