Antibiootit vs. lumelääke akuutissa komplisoitumattomassa umpilisäkkeessä (APPACIII)

Akuutti umpilisäkkeen tulehdus on yleisin vatsakipujen syy päivystysosastoilla ja umpilisäkkeen poisto on yleisin vatsakipujen hätäleikkaus. Akuutin umpilisäkkeen tulehduksen elinikäinen riski miehillä on 8,6 % ja naisilla 6,7 ​​%. Suomessa tehtiin Stakesin tietojen mukaan 6 377 umpilisäkkeen poistoa vuonna 2010 (3242 miehillä, 3135 naisilla, mediaani-ikä 35 vuotta). sairaalahoitopäiviä oli 16 111 päivää ja sairaalahoidon keskimääräinen pituus kolme päivää.

Vaikka akuutti umpilisäkkeen tulehdus on yleisin syy päivystykseen, sen diagnoosi on edelleen haastava. Kliininen diagnoosi on aiemmin perustunut potilaan historiaan, fyysiseen tutkimukseen ja laboratoriolöydöksiin sekä kliiniseen kirurgiseen diagnoosiin. Akuutin umpilisäkkeen diagnosoinnin avuksi on luotu useita pisteytysjärjestelmiä18-20, mutta kliinisen diagnoosin tarkkuus ilman preoperatiivista kuvantamista on noin 76 - 80 % miesten ja naisten yhdistetyillä potilasryhmillä.

Koska akuutin umpilisäkkeentulehduksen on historiallisesti uskottu etenevän aina kiireellistä umpilisäkkeen poistoa vaativaksi rei'itykseksi, korkeat negatiiviset umpilisäkkeen poistoluvut, jopa 40 % joissakin potilasryhmissä, on aiemmin hyväksytty hyväksi leikkauskäytännöksi. Kahden viime vuosikymmenen aikana erikoiskuvauksen käyttö akuutissa vatsassa yleensä ja myös akuutissa umpilisäkkeentulehduksessa on johtanut parantuneeseen diagnostiseen tarkkuuteen.

Laajojen epidemiologisten tutkimusten perusteella nyt tiedetään, että komplisoitunut (rei'itetty) ja komplisoitumaton (ei-rei'itetty) umpilisäke ovat seuranneet erilaisia ​​epidemiologisia suuntauksia. Nämä toisiinsa liittymättömät epidemiologiset suuntaukset viittaavat erilaiseen patofysiologiaan näille kahdelle umpilisäkkeen muodolle. Erotusdiagnoosi on välttämätöntä, koska potilaat, joilla on komplisoitumaton akuutti umpilisäkkeen tulehdus, eivät välttämättä tarvitse kirurgista toimenpiteitä ja voivat kokea jopa spontaanin paranemisen ilman perforaatiota. Suurin osa (noin 80 %) akuuteista umpilisäkkeentulehduksista on luonteeltaan yksinkertaisia.

Komplisoitunut akuutti umpilisäkkeen tulehdus, joka määritellään perforaatioksi, umpilisäkkeen, paiseeksi tai kasvaimen epäilyksi, vaatii kiireellisen umpilisäkkeen poiston lukuun ottamatta tapauksia, joissa on paise, koska niitä hoidetaan usein konservatiivisesti.

Umpilisäke on umpilisäkkeen kalkkeutunut uloste, joka johtaa sisäiseen luminaaliseen tukkeutumiseen ja se on monimutkaisen akuutin umpilisäkkeen yleisin muoto. Ensimmäisessä satunnaistetussa tutkimuksessa Vons et al. Verrattaessa leikkaushoitoa ja antibioottiterapiaa, jossa TT:llä diagnostisena sisällyttäjänä, umpilisäkkeen esiintyminen preoperatiivisessa TT-kuvauksessa oli ainoa tekijä, joka lisäsi merkittävästi komplisoituneen umpilisäkkeen tulehduksen riskiä ja se oli myös ainoa tekijä, joka liittyi antibioottihoidon epäonnistumiseen. akuutti umpilisäkkeen tulehdus. Itse asiassa, jos Vons ym. olisivat jättäneet umpilisäkkeen potilaat analyysistään pois, mitään merkittävää eroa intervention jälkeisen vatsakalvontulehduksen esiintyvuudessa hoitoryhmien välillä ei olisi havaittu heidän tutkimuksessaan.

CT-kuvaus on ensisijainen kuvantamismenetelmä ja kultainen standardi akuutin umpilisäkkeentulehduksen diagnosoinnissa, koska se määrittää diagnoosin lähes täydellisellä diagnostisella tarkkuudella. TT-kuvauksen etuja ovat korkea tarkkuus, saatavuus, suorituskyvyn ja tulkinnan helppous ja se, että siihen vaikuttavat harvoin suolistokaasut, voimakkaat vatsakivut tai äärimmäinen kehon tottumus. CT:n suurin haittapuoli on altistuminen säteilylle.

Preoperatiivisen TT-kuvauksen lisääntynyttä käyttöä on arvioitu perusteellisesti arvioimalla sen vaikutusta negatiiviseen umpilisäkkeen poistoon vähentäen turhien umpilisäkkeiden määrää. Vuonna 2010 Alankomaissa otettiin käyttöön pakollinen kuvantamisohje epäillylle akuutille umpilisäkkeentulehdukselle. Toteutuksen jälkeen negatiivinen umpilisäkkeen poistoprosentti laski merkittävästi 23 %:sta 6 %:iin (p<0,001) leikkauskomplikaatioiden määrä laskee 20 prosentista 14 prosenttiin ja keskimääräinen potilaskohtainen kustannus laski 594 eurolla.

TT-kuvauksen suotuisa diagnostinen suorituskyky on kannustanut protokollaa optimoimaan säteilyaltistuksen minimoimiseksi kehittämällä pieniannoksisia TT-protokollia. Pienen annoksen protokollat ​​tasapainottavat niin alhaisen kuin kohtuudella saavutettavissa olevan periaatteen kanssa säilyttäen samalla diagnostisen tarkkuuden. Kuitenkin, pieniannoksisia protokollia suonensisäisellä kontrastilla ei vieläkään oteta käyttöön rutiininomaisessa kliinisessä käytännössä. Nämä protokollat ​​vaativat edistyneempää optimointia ja validointia, koska kontrastia tehostetun arvioinnin tarve on laajempi. Kim ym. osoittivat, että kontrastitehostettu pieniannoksinen CT (mediaanisäteilyannos 116 mmGy annospituustuotteessa) ei ollut huonompi kuin standardiannoskontrastitehoste CT (mediaanisäteilyannos 521 mmGy), negatiivisten appendektomien osuuksien ollessa 3,5 % ja 3,2 % ja ei tilastollista merkitsevyyttä umpilisäkkeen perforaatioissa tai potilailla, jotka tarvitsevat lisäkuvausta.

Tutkijat ovat tehneet prospektiivisen havainnointitutkimuksen (OPTICAP-tutkimus, NCT02533869, Turun yliopistollisen sairaalan eettisen komitean hyväksyntä) optimoidakseen pieniannoksisen TT-skannauksen sekä akuutin umpilisäkkeentulehduksen diagnosointiin että erottaakseen komplisoitumattoman akuutin umpilisäkkeentulehduksen komplisoituneesta akuutista umpilisäkkeestä. Tässä tutkimuksessa suoritettiin phantom-kuvausta 15:llä eri kuvausprotokollalla, joilla pyrittiin minimoimaan säteily optimaalisella diagnostisella tarkkuudella. Phantom-protokollat ​​arvioitiin kahden maha-suolikanavan radiologin sokkoarvioinnilla ja kliiniseen vaiheeseen valittiin kaksi parhaiten suoriutunutta protokollaa. Kliiniseen arviointiin sisältyi molempien kuvantamismenetelmien suorittaminen potilaille, joilla epäillään komplisoitumatonta akuuttia umpilisäkkeen tulehdusta, jonka vanhempi ruoansulatuskanavakirurgi arvioi. Kaikille tutkimukseen osallistuneille potilaille tehtiin laparoskooppinen umpilisäkkeen poisto kuvantamisprotokollan herkkyyden ja spesifisyyden arvioimiseksi. Kaksi optimaalisinta kuvantamisprotokollaa valittiin käytettäväksi APPAC III -tutkimuksessa; yksi pieniannoksinen TT-protokolla potilaille, joiden BMI on > 30, ja yksi optimoitu standardi-TT potilaille, joiden BMI ylittää 30.

Yli sadan vuoden ajan umpilisäkkeen poisto on ollut vakiohoito kaikille potilaille, joilla on akuutti umpilisäketulehdus. APPAC-tutkimuksemme tulokset ovat kuitenkin nyt osoittaneet, että suurin osa (73 %) potilaista, joilla oli komplisoitumaton akuutti umpilisäke, hoidettiin onnistuneesti pelkällä antibiooteilla. Osoitimme myös, että yhdelläkään alun perin antibiooteilla hoidetuista ja myöhemmin umpilisäkkeenpoistosta saaneista potilaista ei ollut vakavia komplikaatioita tai lisääntynyttä sairastuvuutta, mikä määritteli antibioottihoidon turvalliseksi ensilinjan hoidoksi. Potilaat, joilla on monimutkainen akuutti umpilisäkkeen tulehdus, tarvitsevat kiireellisen umpilisäkkeen poiston, ja näiden potilaiden varhainen tunnistaminen on erittäin tärkeää. Laparoskooppisesta umpilisäkkeen poistoleikkauksesta on tullut kultainen standardi umpilisäkkeenpoistossa, mikä tarjoaa alhaisemman sairastuvuuden ja nopeamman toipumisen verrattuna avoimeen umpilisäkkeen poistoon. Komplisoitumattomasta akuutista umpilisäkkeen tulehdusta sairastaville potilaille on tullut aika arvioida rutiininomaisesta umpilisäkkeenpoistosta luopumista ja antibioottihoidon optimaalista käyttöä.

Ensin umpilisäkkeen hätäpoistoa suositeltiin, koska rei'ittäneen umpilisäkkeen tulehduksen kuolleisuus oli erittäin korkea yhdistettynä oletukseen akuutin umpilisäkkeen tulehduksen luonnollisesta kulusta, joka kehittyy aina rei'itetyksi sairaudeksi. Tämän raportoi ensimmäisen kerran vuonna 1886 Reginald Fitz, joka alun perin sai alkunsa termin umpilisäketulehdus ja tunnisti umpilisäkkeen syyksi oikean alemman neljänneksen infektioihin. Fitz totesi myös, että kolmannella potilaista suuressa ruumiinavaussarjassa ennen umpilisäkkeenpoistoa oli todisteita aiemmasta umpilisäkkeen tulehduksesta, mikä viittaa akuutin umpilisäkkeen tulehduksen spontaaniseen paranemiseen.

Akuutti umpilisäkkeen tulehdus on samanlainen kuin akuutti divertikuliitti ("vasemmanpuoleinen umpilisäke"), ja tämä samankaltaisuus on osoitettu epidemiologisissa tutkimuksissa, jotka viittaavat yhteiseen taustalla olevaan patogeneesiin. On olemassa yksi satunnaistettu monikeskustutkimus, yksi väestöpohjainen tutkimus, yksi tapauskontrollitutkimus ja yksi prospektiivinen havainnointitutkimus, jotka eivät ole osoittaneet antibioottihoidosta mitään hyötyä komplisoitumattomassa akuutissa divertikuliitissa. Näissä tutkimuksissa raportoitu komplikaatioaste on alhainen (noin 2 %), ja jopa avohoito ilman antibiootteja akuutissa komplisoitumattomassa divertikuliitissa on osoittautunut toteuttamiskelpoiseksi, hyvin toimivaksi ja turvalliseksi. APPAC III -tutkimukseen rekrytoidaan ensin 3-5 pilottipotilasta, jotta sairaalan apteekkimenettelyt saadaan päätökseen käytännössä.

APPAC III -tutkimuksen tavoitteena on verrata antibioottihoitoa lumelääkkeeseen komplisoitumattoman akuutin umpilisäkkeen tulehduksen hoidossa, jotta voidaan arvioida antibioottihoidon roolia akuutin komplisoitumattoman umpilisäkkeen tulehduksen hoidossa. Tutkimushypoteesi on, että antibioottihoito on välttämätön akuutin komplisoitumattoman taudin hoidossa ja että antibioottihoito on parempi kuin spontaani parantuminen (plasebo), ja ensisijainen päätetapahtuma arvioidaan kymmenen päivän kuluttua toimenpiteestä.

Otoskokolaskelmat perustuivat yksipuoliseen Pearsonin χ2 -testiin kahdelle suhteelle. Näytteen koko laskettiin arvioidusta 94 %:n onnistumisprosentista sairaalahoidon aikana antibioottiryhmässä 7. 15 prosenttiyksikön onnistumisprosentin laskua pidetään kliinisesti tärkeänä erona, mikä johtaa arviolta 79 %:n onnistumisasteeseen lumeryhmässä. Arvioimme, että 15 prosenttiyksikön eron (antibiootit - lumelääke) havaitsemiseksi ryhmien välillä, joiden teho on 0,8 (1-β) ja yksipuolinen merkitsevyystaso (α) 0,05, tarvitaan 64 potilasta ryhmää kohden. Ennen kokeen alkua rekrytoidaan 3-5 pilottipotilasta, jotka viimeistelevät sairaalan apteekin prosessit ja lääketoimitukset kliinisen käytännön harjoittelussa. Pilottitutkimuksen ilmoittautumisnopeuden ja kokeilun suorittamisen tunnustettujen haasteiden perusteella meidän on tosielämän hätätilanteessa otettava huomioon odotettavissa olevat ilmoittautumisviiveet varmistaaksemme, että tämä kokeilu saadaan päätökseen kohtuullisessa ajassa. Nämä haasteet, jotka koostuvat vain normaalina työaikana saatavilla olevista sairaala-apteekkipalveluista riippuvaisesta ensiapukirurgiapotilaiden ilmoittautumisesta, ylikirurgien ilmoittautumisvaatimuksesta sekä umpilisäkkeen tulehduspotilaiden vastaanottoaikojen ja sairaalan apteekin työaikojen välisestä erosta, pakottivat meidät luomaan kolme skenaariota tutkimusteholle analyysi ja mukaan otettavien potilaiden määrä.

Skenaariossa A 15 prosenttiyksikön onnistumisprosentin laskua pidetään kliinisesti tärkeänä erona, mikä johtaa arviolta 79 prosentin onnistumisasteeseen lumeryhmässä. Arvioimme, että 15 prosenttiyksikön eron (antibiootit – lumelääke) havaitsemiseksi ryhmien välillä tarvitaan 64 potilasta ryhmää kohden. Arvioitu keskeyttämisaste on 10 % yhteensä 142 potilaasta, joten 71 potilasta ryhmää kohden otetaan mukaan tutkimukseen. Skenaariossa B kliinisesti tärkeä ero on 20 prosenttiyksikköä, arvioitu onnistumisprosentti lumeryhmässä on 74 % ja tämän eron havaitsemiseen tarvitaan 41 potilasta ryhmää kohden. Arvioitu keskeyttämisaste on 10 % yhteensä 92 potilaasta, joten 46 potilasta ryhmää kohden otetaan mukaan tutkimukseen. Skenaariossa C kliinisesti tärkeä ero on 25 prosenttiyksikköä, arvioitu onnistumisprosentti lumeryhmässä on 69 % ja tämän eron havaitsemiseksi tarvitaan 29 potilasta ryhmää kohden. Arvioitu keskeyttämisaste on 10 % yhteensä 64 potilaasta, joten 32 potilasta ryhmää kohden otetaan mukaan tutkimukseen. Kohdennettu vähimmäisotoskoko tutkimussairaalaa kohti on 10 potilasta. Yksipuolista testiä käytetään, koska hypoteesimme on, että antibioottihoito on tehokkaampaa hoitoa kuin lumelääke. Näytteen kokolaskelmat suoritettiin Power-menettelyllä SAS System for Windows -versiossa 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC).

Ulkopuolisesta turvallisuusseurantakomiteasta ja ydintutkimusryhmästä koostuva tutkimuskomitea arvioi 1.4.2019, mikä näistä skenaarioista on toteuttamiskelpoisin potilasilmoittautumisen perusteella suunnitelman A ollessa kohdeskenaario. Tässä vaiheessa aktiivista rekrytointia jatketaan, kunnes kliinisesti realistisesta ilmoittautumisskenaariosta on tehty päätös. Arviointipäivämäärä asetetaan tasan vuoden kuluttua siitä, kun viimeinen tutkimussairaala on aloittanut ilmoittautumisen.