- ICH GCP
- Registro degli studi clinici negli Stati Uniti
- Sperimentazione clinica NCT03234296
Antibiotici contro placebo nell'appendicite acuta non complicata (APPACIII)
Terapia antibiotica vs. placebo nel trattamento dell'appendicite acuta non complicata: uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo - Studio APPAC III
L'appendicectomia è stata il trattamento dell'appendicite acuta per oltre cento anni. L'appendicectomia, tuttavia, comporta rischi operativi e postoperatori pur essendo un'operazione "di routine". Allo stesso tempo, altre infezioni intraddominali simili, come la diverticolite, vengono trattate con antibiotici. Diversi studi hanno dimostrato risultati promettenti sulla sicurezza e l'efficacia degli antibiotici nel trattamento dell'appendicite acuta non complicata. Anche il nostro precedente studio APPAC, pubblicato nel 2015 sul Journal of American Medical Association, ha dimostrato risultati promettenti con il 73% dei pazienti con appendicite non complicata diagnosticata da CT trattati con successo con antibiotici entro un anno di follow-up. Nessuno dei pazienti inizialmente trattati con antibiotici e successivamente sottoposti ad appendicectomia ha avuto complicanze maggiori. I risultati dello studio APPAC suggeriscono che l'appendicite acuta non complicata dimostrata da TC non è un'emergenza chirurgica e la terapia antibiotica è un'opzione terapeutica sicura di prima linea. È stato anche dimostrato che la riduzione delle appendicectomie non necessarie porta a significativi risparmi economici.
Già nel 1886 Fitz notò che 1/3 dei pazienti in un'ampia serie di autopsie dell'era pre-appendicectomia presentava evidenza di precedente infiammazione delle appendici che suggeriva una risoluzione spontanea dell'appendicite acuta. Si ritiene che l'appendicite acuta sia simile alla diverticolite acuta ("appendicite del lato sinistro") e questa somiglianza è stata dimostrata in studi epidemiologici. Studi recenti non hanno mostrato alcun beneficio del trattamento antibiotico nel trattamento della diverticolite non complicata con gestione ambulatoriale senza che gli antibiotici si dimostrino sicuri e ben funzionanti.
Lo scopo di questo studio randomizzato in doppio cieco è confrontare la terapia antibiotica con il placebo per valutare il ruolo della terapia antibiotica nella risoluzione dell'appendicite acuta non complicata diagnosticata con CT.
L'ipotesi è che la terapia antibiotica sia necessaria nel trattamento dell'appendicite acuta non complicata e che la terapia antibiotica sia superiore alla risoluzione spontanea (placebo) con l'endpoint primario valutato a dieci giorni dall'intervento.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
L'appendicite acuta è la causa più comune di dolore addominale nei reparti di emergenza e l'appendicectomia è la chirurgia addominale d'urgenza più comune. Il rischio di appendicite acuta nel corso della vita nei maschi è dell'8,6% e del 6,7% nelle femmine. giorni di degenza ospedaliera è stata di 16.111 giorni e la durata media della degenza ospedaliera è stata di tre giorni.
Sebbene l'appendicite acuta sia la ragione più comune per la visita al pronto soccorso chirurgico, la sua diagnosi rimane ancora difficile. La diagnosi clinica è stata precedentemente basata sull'anamnesi del paziente, sull'esame obiettivo e sui risultati di laboratorio, nonché sulla diagnosi clinico-chirurgica. Sono stati creati diversi sistemi di punteggio per aiutare nella diagnosi di appendicite acuta18-20, ma l'accuratezza della diagnosi clinica senza imaging preoperatorio è di circa il 76-80% per gruppi di pazienti combinati di maschi e femmine.
Poiché storicamente si riteneva che l'appendicite acuta progredisse sempre verso la perforazione richiedendo un'appendicectomia di emergenza, tassi elevati di appendicectomia negativa, anche fino al 40%, in alcune popolazioni di pazienti sono stati precedentemente accettati come buona pratica chirurgica. Negli ultimi due decenni, l'uso di imaging dedicato nell'addome acuto in generale e anche nell'appendicite acuta ha portato a una migliore accuratezza diagnostica.
Sulla base di ampi studi epidemiologici, è ormai noto che l'appendicite complicata (perforata) e non complicata (non perforata) ha seguito trend epidemiologici diversi. Queste tendenze epidemiologiche non associate suggeriscono una fisiopatologia diversa per le due forme di appendicite. La diagnosi differenziale è essenziale in quanto i pazienti con un'appendicite acuta non complicata potrebbero non richiedere un intervento chirurgico e potrebbero sperimentare anche una risoluzione spontanea senza perforazione. La maggior parte (circa l'80%) dei casi di appendicite acuta è di natura non complicata.
L'appendicite acuta complicata definita come il riscontro di una perforazione, appendicolite, ascesso o sospetto di tumore, richiede un'appendicectomia d'urgenza ad eccezione dei casi con ascesso poiché sono spesso gestiti in modo conservativo.
L'appendicolite è una concrezione fecale calcificata nell'appendice con conseguente ostruzione luminale interna ed è la forma più comune di appendicite acuta complicata. Nel primo studio randomizzato di Vons et al. confrontando il trattamento chirurgico e la terapia antibiotica utilizzando la TC come criterio diagnostico di inclusione, la presenza di un appendicolite nella TC preoperatoria è stato l'unico fattore che ha aumentato significativamente il rischio di appendicite complicata ed è stato anche l'unico fattore associato al fallimento della terapia antibiotica per appendicite acuta. Infatti, se Vons et al. avessero escluso dalla loro analisi i pazienti con appendicolite, nel loro studio non si sarebbe osservata alcuna differenza significativa nell'incidenza della peritonite post-intervento tra i gruppi di trattamento.
L'imaging TC è la modalità di imaging primaria e lo standard aureo nella diagnosi di appendicite acuta in quanto stabilisce la diagnosi con un'accuratezza diagnostica quasi perfetta. I vantaggi dell'imaging TC sono l'elevata accuratezza, disponibilità, facilità di esecuzione e interpretazione e che raramente è influenzato da gas intestinali, forti dolori addominali o abitudini corporee estreme. Il principale svantaggio della TC è l'esposizione alle radiazioni.
L'aumento dell'uso dell'imaging TC preoperatorio è stato valutato a fondo valutando il suo impatto sul tasso di appendicectomia negativa riducendo il numero di appendicectomie non necessarie. Nel 2010, nei Paesi Bassi è stata implementata una linea guida obbligatoria per l'imaging per sospetta appendicite acuta. Dopo l'implementazione, il tasso di appendicectomia negativa è sceso significativamente dal 23% al 6% (p<0,001) riducendo il tasso di complicanze chirurgiche dal 20% al 14% e con conseguente diminuzione del costo medio per paziente di 594€.
Le prestazioni diagnostiche favorevoli dell'imaging TC hanno incoraggiato l'ottimizzazione del protocollo per ridurre al minimo l'esposizione alle radiazioni attraverso lo sviluppo di protocolli TC a basso dosaggio. I protocolli a basso dosaggio si bilanciano con il principio più basso ragionevolmente realizzabile pur mantenendo l'accuratezza diagnostica. Tuttavia, i protocolli a basso dosaggio con contrasto endovenoso non sono ancora implementati nella pratica clinica di routine. Questi protocolli richiedono un'ottimizzazione e una convalida più avanzate a causa della più ampia necessità di una valutazione avanzata del contrasto. Kim et al. hanno dimostrato che la TC a basso dosaggio con mezzo di contrasto (dose mediana di radiazioni 116 mmGy nel prodotto dose-lunghezza) non era inferiore alla TC con mezzo di contrasto a dose standard (dose mediana di radiazioni 521 mmGy), con tassi di appendicectomia negativi del 3,5% e 3,2 % rispettivamente e nessuna significatività statistica nei tassi di perforazione dell'appendice o nei pazienti che richiedono immagini aggiuntive.
I ricercatori hanno eseguito uno studio osservazionale prospettico (studio OPTICAP, NCT02533869, approvazione del comitato etico dell'ospedale universitario di Turku) al fine di ottimizzare una scansione TC a basso dosaggio sia per la diagnosi di appendicite acuta sia per differenziare l'appendicite acuta non complicata da un'appendicite acuta complicata. In questo studio, sono state eseguite immagini fantasma con 15 diversi protocolli di imaging con l'obiettivo di ridurre al minimo le radiazioni con un'accuratezza diagnostica ottimale. I protocolli fantasma sono stati valutati mediante valutazione in cieco di due radiologi gastrointestinali e per la fase clinica sono stati scelti i due protocolli con le migliori prestazioni. La valutazione clinica ha incluso l'esecuzione di entrambi questi protocolli di imaging per i pazienti con sospetta appendicite acuta non complicata valutata da un chirurgo digestivo senior. Tutti i pazienti arruolati sono stati sottoposti ad appendicectomia laparoscopica per valutare la sensibilità e la specificità dei protocolli di imaging. I due protocolli di imaging più ottimali sono stati selezionati per l'uso nello studio APPAC III; un protocollo TC a basso dosaggio per pazienti con BMI> 30 e un protocollo TC standard ottimizzato per pazienti con BMI superiore a 30.
Per oltre un secolo l'appendicectomia è stata il trattamento standard per tutti i pazienti con appendicite acuta. Tuttavia, i risultati del nostro studio APPAC hanno ora dimostrato che la maggior parte (73%) dei pazienti con appendicite acuta non complicata è stata trattata con successo con i soli antibiotici. Abbiamo anche dimostrato che nessuno dei pazienti trattati inizialmente con antibiotici e successivamente sottoposti ad appendicectomia presentava complicanze maggiori o aumento della morbilità, definendo la terapia antibiotica un trattamento di prima linea sicuro. I pazienti con un'appendicite acuta complicata richiedono un'appendicectomia di emergenza e l'identificazione precoce di questi pazienti è di vitale importanza. L'appendicectomia laparoscopica è diventata lo standard d'oro per l'appendicectomia fornendo una minore morbilità e un recupero più rapido rispetto all'appendicectomia aperta. Per i pazienti con appendicite acuta non complicata, è giunto il momento di valutare l'abbandono dell'appendicectomia di routine e valutare l'uso ottimale della terapia antibiotica.
L'appendicectomia d'urgenza è stata inizialmente sostenuta a causa dell'altissima mortalità dell'appendicite perforata combinata con l'ipotesi del decorso naturale dell'appendicite acuta che evolve sempre verso la malattia perforata. Questo fu segnalato per la prima volta nel 1886 da Reginald Fitz, che inizialmente diede origine al termine appendicite e identificò l'appendice come causa di infezioni del quadrante inferiore destro. Fitz ha anche osservato che un terzo dei pazienti in un'ampia serie di autopsie dell'era pre-appendicectomia presentava prove di una precedente infiammazione dell'appendice che suggeriva una risoluzione spontanea dell'appendicite acuta.
L'appendicite acuta è simile alla diverticolite acuta ("appendicite del lato sinistro") e questa somiglianza è stata dimostrata in studi epidemiologici che suggeriscono una patogenesi sottostante comune. C'è uno studio randomizzato multicentrico, uno studio basato sulla popolazione, uno studio caso-controllo e uno studio osservazionale prospettico che non hanno mostrato alcun beneficio della terapia antibiotica nella diverticolite acuta non complicata. I tassi di complicanze riportati in questi studi sono bassi (circa il 2%) e anche la gestione ambulatoriale senza antibiotici nella diverticolite acuta non complicata si è dimostrata fattibile, ben funzionante e sicura. Lo studio APPAC III recluterà dapprima 3-5 pazienti pilota al fine di finalizzare le procedure della farmacia ospedaliera nella pratica.
Lo scopo dello studio APPAC III è confrontare la terapia antibiotica con il placebo nel trattamento dell'appendicite acuta non complicata per valutare il ruolo della terapia antibiotica nella risoluzione dell'appendicite acuta non complicata. L'ipotesi dello studio è che la terapia antibiotica sia necessaria nel trattamento dell'acuto non complicato e che la terapia antibiotica sia superiore alla risoluzione spontanea (placebo) con l'endpoint primario valutato a dieci giorni dall'intervento.
I calcoli delle dimensioni del campione sono stati basati sul test χ2 di Pearson unilaterale per due proporzioni. La dimensione del campione è stata calcolata da una percentuale di successo stimata del 94% durante il ricovero nel gruppo antibiotico 7. Una diminuzione di 15 punti percentuali nella percentuale di successo è considerata una differenza clinicamente importante che porta a una percentuale di successo stimata del 79% nel gruppo placebo. Abbiamo stimato che per rilevare una differenza di 15 punti percentuali (antibiotici - placebo) tra i gruppi con una potenza di 0,8 (1-β) e un livello di significatività unilaterale (α) di 0,05 sono necessari 64 pazienti per gruppo. Prima dell'inizio della sperimentazione, verranno reclutati 3-5 pazienti pilota al fine di finalizzare le procedure della farmacia ospedaliera e la consegna del farmaco nella pratica clinica. Sulla base della velocità di iscrizione allo studio pilota e delle sfide riconosciute nello svolgimento della sperimentazione, in un contesto di emergenza della vita reale dobbiamo tenere conto dei ritardi di iscrizione previsti per garantire il completamento di questa sperimentazione entro tempi ragionevoli. Queste sfide consistenti nell'arruolamento di pazienti in chirurgia d'urgenza dipendenti dai servizi di farmacia ospedaliera disponibili solo durante l'orario di lavoro standard, il requisito per l'iscrizione di chirurghi senior e la discrepanza tra l'orario di ricovero dei pazienti con appendicite e l'orario di lavoro della farmacia ospedaliera ci hanno imposto di creare tre scenari per il potere di studio analisi e il numero di pazienti da arruolare.
Nello scenario A, una diminuzione di 15 punti percentuali nella percentuale di successo è considerata una differenza clinicamente importante che porta a una percentuale di successo stimata del 79% nel gruppo placebo. Abbiamo stimato che per rilevare una differenza di 15 punti percentuali (antibiotici - placebo) tra i gruppi sono necessari 64 pazienti per gruppo. Con un tasso di abbandono stimato del 10% totale di 142 pazienti, 71 pazienti per gruppo saranno arruolati nello studio. Nello scenario B, la differenza clinicamente importante è di 20 punti percentuali, il tasso di successo stimato nel gruppo placebo è del 74% e per rilevare questa differenza sono necessari 41 pazienti per gruppo. Con un tasso di abbandono stimato del 10% totale di 92 pazienti, 46 pazienti per gruppo saranno arruolati nello studio. Nello scenario C, la differenza clinicamente importante è di 25 punti percentuali, il tasso di successo stimato nel gruppo placebo è del 69% e per rilevare questa differenza sono necessari 29 pazienti per gruppo. Con un tasso di abbandono stimato del 10% totale di 64 pazienti, 32 pazienti per gruppo saranno arruolati nello studio. La dimensione minima del campione mirata per ospedale dello studio sarà di 10 pazienti. Verrà utilizzato un test unilaterale poiché la nostra ipotesi è che il trattamento antibiotico sia un trattamento più efficace del placebo. I calcoli delle dimensioni del campione sono stati eseguiti utilizzando la procedura Power in SAS System per Windows, versione 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC).
Il 1° aprile 2019, un comitato di studio composto dal comitato esterno di monitoraggio della sicurezza e dal gruppo di ricerca principale valuterà quale di questi scenari è più fattibile in base all'arruolamento dei pazienti con il piano A come scenario target. Il reclutamento attivo a questo punto continuerà fino a quando non verrà presa una decisione sullo scenario di iscrizione clinicamente realistico. La data di valutazione è fissata esattamente un anno dopo che l'ultimo ospedale dello studio ha avviato l'arruolamento.
Tipo di studio
Iscrizione (Anticipato)
Fase
- Non applicabile
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
-
-
Turku, Finlandia
- Turku University Hospital
-
-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Età tra i 18-60 anni
- La TC ha confermato appendicite acuta non complicata
- Capacità di dare il consenso informato
Criteri di esclusione:
- Età inferiore a 18 o superiore a 60 anni
- Gravidanza o allattamento
- Allergia ai mezzi di contrasto o allo iodio
- Allergia o controindicazione alla terapia antibiotica
- Farmaco metformina
- Insufficienza renale
- Grave malattia sistemica (ad esempio malignità, condizione medica che richiede farmaci immunosoppressori)
- Appendicite acuta complicata confermata dalla TAC
- Incapacità di collaborare o dare il consenso informato
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Triplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
---|---|
Comparatore attivo: Trattamento antibiotico
Ertapenem 1 g x 1 per via endovenosa per 3 giorni, seguito da levofloxacina per via orale 500 mg x 1 e metronidazolo 500 mg x 3 per 4 giorni, durata del trattamento 7 giorni.
|
Antibiotico per via endovenosa seguito da antibiotici per via orale
Altri nomi:
|
Comparatore attivo: Placebo
Placebo per via endovenosa una volta al giorno per 3 giorni, seguito da placebo per via orale per 4 giorni con p.o. compresse come nel gruppo antibiotico.
|
Placebo per via endovenosa seguito da placebo per via orale
|
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
---|---|---|
Successo del trattamento randomizzato
Lasso di tempo: 10 giorni dopo l'inizio del trattamento
|
Risoluzione dell'appendicite acuta con trattamento del gruppo di studio con conseguente dimissione dall'ospedale senza necessità di intervento chirurgico ed efficacia del trattamento valutata a dieci giorni dall'inizio del trattamento randomizzato.
|
10 giorni dopo l'inizio del trattamento
|
Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
---|---|---|
Complicanze post-intervento
Lasso di tempo: 10 anni
|
Complicanze secondo la classificazione Clavien-Dindo
|
10 anni
|
Congedo per malattia
Lasso di tempo: 1 mese
|
Durata del congedo per malattia
|
1 mese
|
Ricorrenza tardiva di appendicite
Lasso di tempo: 10 anni
|
Ricorrenza tardiva di appendicite acuta dopo il trattamento in studio definita come chiaro sospetto clinico di appendicite acuta valutato al follow-up di uno, tre, cinque e dieci anni
|
10 anni
|
Degenza ospedaliera
Lasso di tempo: 1 mese
|
Durata della degenza ospedaliera in giorni
|
1 mese
|
Punteggio VAS (punteggio analogico visivo)
Lasso di tempo: 10 anni
|
Dolore come sfidato dal punteggio del dolore VAS
|
10 anni
|
Costi di trattamento
Lasso di tempo: 10 anni
|
Costi derivanti da costi di laboratorio, costi di imaging, costi di trattamento, degenza ospedaliera e trattamento delle complicanze e possibile trattamento chirurgico
|
10 anni
|
Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Paulina Salminen, MD,PhD, Turku University Hospital
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Salminen P, Sippola S, Haijanen J, Nordstrom P, Rantanen T, Rautio T, Sallinen V, Loyttyniemi E, Hurme S, Tammilehto V, Laukkarinen J, Savolainen H, Merilainen S, Leppaniemi A, Gronroos J. Antibiotics versus placebo in adults with CT-confirmed uncomplicated acute appendicitis (APPAC III): randomized double-blind superiority trial. Br J Surg. 2022 May 16;109(6):503-509. doi: 10.1093/bjs/znac086.
- Salminen P, Sippola S, Haijanen J, Nordstrom P, Rantanen T, Rautio T, Sallinen V, Loyttyniemi E, Hurme S, Tammilehto V, Laukkarinen J, Savolainen H, Merilainen S, Leppaniemi A, Gronroos J. Antibiotics versus placebo in adults with CT-confirmed uncomplicated acute appendicitis (APPAC III): randomized double-blind superiority trial. Br J Surg. 2022 Apr 6:znac086. doi: 10.1093/bjs/znac086. Online ahead of print.
- Sippola S, Gronroos J, Sallinen V, Rautio T, Nordstrom P, Rantanen T, Hurme S, Leppaniemi A, Merilainen S, Laukkarinen J, Savolainen H, Virtanen J, Salminen P. A randomised placebo-controlled double-blind multicentre trial comparing antibiotic therapy with placebo in the treatment of uncomplicated acute appendicitis: APPAC III trial study protocol. BMJ Open. 2018 Nov 3;8(11):e023623. doi: 10.1136/bmjopen-2018-023623.
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Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Anticipato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattie dell'apparato digerente
- Infezioni
- Malattie gastrointestinali
- Gastroenterite
- Malattie intestinali
- Malattie cecali
- Infezioni intraddominali
- Appendicite
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Agenti antinfettivi
- Inibitori enzimatici
- Agenti antineoplastici
- Inibitori della topoisomerasi II
- Inibitori della topoisomerasi
- Agenti antibatterici
- Inibitori dell'enzima del citocromo P-450
- Agenti antiprotozoici
- Agenti antiparassitari
- Inibitori del citocromo P-450 CYP1A2
- Agenti antinfettivi, urinari
- Agenti renali
- Metronidazolo
- Levofloxacina
- Ertapenem
Altri numeri di identificazione dello studio
- APPAC III
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
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