Antibiotiques vs placebo dans l'appendicite aiguë non compliquée (APPACIII)

L'appendicite aiguë est la cause la plus fréquente de douleur abdominale dans les services d'urgence et l'appendicectomie est la chirurgie abdominale d'urgence la plus courante. Le risque à vie d'appendicite aiguë chez les hommes est de 8,6 % et de 6,7 % chez les femmes. En Finlande, selon les données de Stakes, 6 377 appendicectomies (3 242 chez les hommes, 3 135 chez les femmes, âge médian de 35 ans) ont été réalisées en 2010 avec un nombre total de jours d'hospitalisation était de 16 111 jours et la durée moyenne d'hospitalisation était de trois jours.

Bien que l'appendicite aiguë soit le motif le plus fréquent de visite aux urgences chirurgicales, son diagnostic reste difficile. Le diagnostic clinique était auparavant basé sur les antécédents du patient, l'examen physique et les résultats de laboratoire ainsi que sur le diagnostic chirurgical clinique. Plusieurs systèmes de notation ont été créés pour aider au diagnostic de l'appendicite aiguë18-20, mais la précision du diagnostic clinique sans imagerie préopératoire est d'environ 76 à 80 % pour les groupes de patients combinés d'hommes et de femmes.

Comme on pensait historiquement que l'appendicite aiguë évoluait toujours vers une perforation nécessitant une appendicectomie d'urgence, des taux élevés d'appendicectomie négative, allant jusqu'à 40 % dans certaines populations de patients, étaient auparavant acceptés comme une bonne pratique chirurgicale. Au cours des deux dernières décennies, l'utilisation de l'imagerie dédiée à l'abdomen aigu en général et également à l'appendicite aiguë a permis d'améliorer la précision du diagnostic.

Sur la base de vastes études épidémiologiques, on sait maintenant que les appendicites compliquées (perforées) et non compliquées (non perforées) ont suivi des tendances épidémiologiques différentes. Ces tendances épidémiologiques non associées suggèrent une physiopathologie différente pour les deux formes d'appendicite. Le diagnostic différentiel est essentiel car les patients présentant une appendicite aiguë non compliquée peuvent ne pas nécessiter d'intervention chirurgicale et peuvent même connaître une résolution spontanée sans perforation. La majorité (environ 80 %) des cas d'appendicite aiguë sont de nature non compliquée.

L'appendicite aiguë compliquée définie comme la découverte d'une perforation, d'un appendicolith, d'un abcès ou d'une suspicion de tumeur, nécessite une appendicectomie d'urgence à l'exception des cas avec abcès car ils sont souvent pris en charge de manière conservatrice.

L'appendicolite est une concrétion fécale calcifiée dans l'appendice entraînant une obstruction luminale interne et c'est la forme la plus courante d'appendicite aiguë compliquée. Dans la première étude randomisée de Vons et al. comparant le traitement chirurgical et l'antibiothérapie en utilisant le scanner comme critère d'inclusion diagnostique, la présence d'un appendicolite au scanner préopératoire était le seul facteur qui augmentait significativement le risque d'appendicite compliquée et c'était aussi le seul facteur associé à l'échec de l'antibiothérapie pour appendicite aiguë. En effet, si Vons et al avaient exclu les patients avec un appendicolite de leur analyse, aucune différence significative dans l'incidence de la péritonite post-intervention entre les groupes de traitement n'aurait été constatée dans leur étude.

L'imagerie CT est la principale modalité d'imagerie et la norme d'or dans le diagnostic de l'appendicite aiguë car elle établit le diagnostic avec une précision diagnostique presque parfaite. Les avantages de l'imagerie CT sont sa haute précision, sa disponibilité, sa facilité d'exécution et d'interprétation, et le fait qu'elle est rarement affectée par les gaz intestinaux, les douleurs abdominales sévères ou les habitudes corporelles extrêmes. Le principal inconvénient de la tomodensitométrie est l'exposition aux radiations.

L'utilisation accrue de l'imagerie CT préopératoire a été évaluée de manière approfondie en évaluant son impact sur le taux d'appendicectomies négatives réduisant le nombre d'appendicectomies inutiles. En 2010, une directive d'imagerie obligatoire pour la suspicion d'appendicite aiguë a été mise en place aux Pays-Bas. Après la mise en œuvre, le taux d'appendicectomie négative a chuté de manière significative, passant de 23 % à 6 % (p<0,001) réduisant le taux de complications chirurgicales de 20 % à 14 % et entraînant une diminution du coût moyen par patient de 594 €.

Les performances diagnostiques favorables de l'imagerie CT ont encouragé l'optimisation du protocole pour minimiser l'exposition aux rayonnements grâce au développement de protocoles CT à faible dose. Les protocoles à faible dose s'équilibrent avec un principe aussi faible que raisonnablement réalisable tout en maintenant la précision du diagnostic. Cependant, les protocoles à faible dose avec contraste intraveineux ne sont toujours pas mis en œuvre dans la pratique clinique courante. Ces protocoles nécessitent une optimisation et une validation plus avancées en raison du besoin plus large d'une évaluation améliorée du contraste. Kim et al ont montré que la tomodensitométrie à faible dose avec contraste amélioré (dose médiane de rayonnement 116 mmGy dans le produit dose-longueur) n'était pas inférieure à la tomodensitométrie avec contraste à dose standard (dose médiane de rayonnement 521 mmGy), avec des taux d'appendicectomie négative de 3,5 % et 3,2 %. % respectivement et aucune signification statistique dans les taux de perforation appendiculaire ou les patients nécessitant une imagerie supplémentaire.

Les investigateurs ont réalisé une étude observationnelle prospective (essai OPTICAP, NCT02533869, approbation du comité d'éthique de l'hôpital universitaire de Turku) afin d'optimiser un scanner à faible dose à la fois pour diagnostiquer une appendicite aiguë et pour différencier une appendicite aiguë non compliquée d'une appendicite aiguë compliquée. Dans cette étude, une imagerie fantôme avec 15 protocoles d'imagerie différents a été réalisée dans le but de minimiser le rayonnement avec une précision diagnostique optimale. Les protocoles fantômes ont été évalués par une évaluation en aveugle de deux radiologues gastro-intestinaux et les deux protocoles les plus performants ont été choisis pour la phase clinique. L'évaluation clinique comprenait la réalisation de ces deux protocoles d'imagerie pour les patients suspects d'appendicite aiguë non compliquée évaluée par un chirurgien digestif senior. Tous les patients inscrits ont subi une appendicectomie laparoscopique pour évaluer la sensibilité et la spécificité des protocoles d'imagerie. Les deux protocoles d'imagerie les plus optimaux ont été sélectionnés pour être utilisés dans l'essai APPAC III ; un protocole CT à faible dose pour les patients avec un IMC> 30 et un protocole CT standard optimisé pour les patients avec un IMC supérieur à 30.

Depuis plus d'un siècle, l'appendicectomie est le traitement standard pour tous les patients atteints d'appendicite aiguë. Cependant, les résultats de notre essai APPAC ont maintenant montré que la majorité (73 %) des patients atteints d'appendicite aiguë non compliquée ont été traités avec succès avec des antibiotiques seuls. Nous avons également montré qu'aucun des patients traités initialement avec des antibiotiques et ultérieurement subissant une appendicectomie n'avait de complications majeures ou de morbidité accrue définissant l'antibiothérapie comme un traitement sûr de première intention. Les patients atteints d'une appendicite aiguë compliquée nécessitent une appendicectomie d'urgence et l'identification précoce de ces patients est d'une importance vitale. L'appendicectomie laparoscopique est devenue la référence en matière d'appendicectomie, offrant une morbidité plus faible et une récupération plus rapide par rapport à l'appendicectomie ouverte. Pour les patients atteints d'appendicite aiguë non compliquée, le moment est venu d'évaluer l'abandon de l'appendicectomie de routine et d'évaluer l'utilisation optimale de l'antibiothérapie.

L'appendicectomie d'urgence a d'abord été préconisée en raison de la mortalité très élevée de l'appendicite perforée associée à l'hypothèse d'une évolution naturelle de l'appendicite aiguë évoluant toujours vers la maladie perforée. Cela a été signalé pour la première fois en 1886 par Reginald Fitz, qui a initialement créé le terme appendicite et identifié l'appendice comme une cause d'infections du quadrant inférieur droit. Fitz a également noté qu'un tiers des patients d'une grande série d'autopsies de l'ère pré-appendicectomie présentaient des signes d'inflammation appendiculaire antérieure suggérant une résolution spontanée de l'appendicite aiguë.

L'appendicite aiguë est similaire à la diverticulite aiguë ("appendicite du côté gauche") et cette similitude a été démontrée dans des études épidémiologiques suggérant une pathogenèse sous-jacente commune. Il existe un essai randomisé multicentrique, une étude basée sur la population, une étude cas-témoin et une étude observationnelle prospective qui n'ont montré aucun bénéfice de l'antibiothérapie dans la diverticulite aiguë non compliquée. Les taux de complications rapportés dans ces études sont faibles (environ 2 %) et même la prise en charge ambulatoire sans antibiotiques dans la diverticulite aiguë non compliquée s'est avérée faisable, efficace et sûre. L'essai APPAC III recrutera d'abord 3 à 5 patients pilotes afin de finaliser les procédures de pharmacie hospitalière en pratique.

L'objectif de l'étude APPAC III est de comparer l'antibiothérapie à un placebo dans le traitement de l'appendicite aiguë non compliquée afin d'évaluer le rôle de l'antibiothérapie dans la résolution de l'appendicite aiguë non compliquée. L'hypothèse de l'étude est que l'antibiothérapie est nécessaire dans le traitement des affections aiguës non compliquées et que l'antibiothérapie est supérieure à la résolution spontanée (placebo) avec le critère principal évalué à dix jours après l'intervention.

Les calculs de la taille de l'échantillon étaient basés sur le test χ2 de Pearson unilatéral pour deux proportions. La taille de l'échantillon a été calculée à partir d'un taux de réussite estimé à 94 % pendant l'hospitalisation dans le groupe antibiotique 7. Une diminution de 15 points de pourcentage du taux de réussite est considérée comme une différence cliniquement importante conduisant à un taux de réussite estimé à 79 % dans le groupe placebo. Nous avons estimé que pour détecter une différence de 15 points de pourcentage (antibiotiques - placebo) entre les groupes avec une puissance de 0,8 (1-β) et un niveau de signification unilatéral (α) de 0,05, 64 patients par groupe sont nécessaires. Avant le début de l'essai, 3 à 5 patients pilotes seront recrutés afin de finaliser les procédures de la pharmacie hospitalière et l'administration des médicaments dans la pratique clinique. Sur la base de la vitesse d'inscription à l'étude pilote et des défis reconnus dans la conduite de l'essai, dans un contexte d'urgence réel, nous devons prendre en compte les retards d'inscription prévus pour assurer l'achèvement de cet essai dans un délai raisonnable. Ces défis consistant en l'inscription des patients en chirurgie d'urgence dépendant des services de pharmacie hospitalière disponibles uniquement pendant les heures normales de travail, l'exigence d'inscription d'un chirurgien senior et l'écart entre les heures d'admission des patients atteints d'appendicite et les heures de travail de la pharmacie hospitalière nous ont mandatés pour créer trois scénarios pour la puissance de l'étude. l'analyse et le nombre de patients à recruter.

Dans le scénario A, une diminution de 15 points de pourcentage du taux de réussite est considérée comme une différence cliniquement importante conduisant à un taux de réussite estimé à 79 % dans le groupe placebo. Nous avons estimé que pour détecter une différence de 15 points de pourcentage (antibiotiques - placebo) entre les groupes, 64 patients par groupe sont nécessaires. Avec un taux d'abandon estimé à 10 % au total sur 142 patients, 71 patients par groupe seront inclus dans l'étude. Dans le scénario B, la différence cliniquement importante est de 20 points de pourcentage, le taux de réussite estimé dans le groupe placebo est de 74 % et pour détecter cette différence, 41 patients par groupe sont nécessaires. Avec un taux d'abandon estimé à 10 % au total sur 92 patients, 46 patients par groupe seront inclus dans l'étude. Dans le scénario C, la différence cliniquement importante est de 25 points de pourcentage, le taux de réussite estimé dans le groupe placebo est de 69 % et pour détecter cette différence, 29 patients par groupe sont nécessaires. Avec un taux d'abandon estimé à 10 % au total sur 64 patients, 32 patients par groupe seront inclus dans l'étude. La taille minimale ciblée de l'échantillon par hôpital d'étude sera de 10 patients. Un test unilatéral sera utilisé car notre hypothèse est que le traitement antibiotique est un traitement plus efficace que le placebo. Les calculs de taille d'échantillon ont été effectués à l'aide de la procédure Power dans SAS System for Windows, version 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC).

Le 1er avril 2019, un comité d'étude composé du comité de surveillance externe de la sécurité et du groupe de recherche central évaluera lequel de ces scénarios est le plus réalisable en fonction de l'inscription des patients, le plan A étant le scénario cible. Le recrutement actif à ce stade se poursuivra jusqu'à ce qu'une décision soit prise sur le scénario d'inscription cliniquement réaliste. La date d'évaluation est fixée exactement un an après que le dernier hôpital de l'étude a commencé l'inscription.