Antibiotikumok vs. placebo akut, szövődménymentes vakbélgyulladásban (APPACIII)

Az akut vakbélgyulladás a hasi fájdalom leggyakoribb oka a sürgősségi osztályokon, és az appendectomia a leggyakoribb sürgősségi hasi műtét. Az akut vakbélgyulladás életre szóló kockázata férfiaknál 8,6%, nőknél 6,7%. Finnországban a Stakes adatai szerint 2010-ben 6377 vakbélműtétet végeztek (3242 férfiaknál, 3135 nőknél, átlagéletkor 35 év), összesen A kórházi ellátásban eltöltött napok száma 16 111 nap volt, a kórházi tartózkodás átlagos időtartama pedig három nap volt.

Bár az akut vakbélgyulladás a sebészeti sürgősségi osztály látogatásának leggyakoribb oka, diagnózisa továbbra is kihívást jelent. A klinikai diagnózis korábban a beteg anamnézisén, a fizikális vizsgálaton és a laboratóriumi leleteken, valamint a klinikai sebészeti diagnózison alapult. Számos pontozási rendszert hoztak létre az akut vakbélgyulladás diagnosztizálásának elősegítésére18-20, de a klinikai diagnózis pontossága preoperatív képalkotás nélkül körülbelül 76-80% a férfiakból és nőkből álló kombinált betegcsoportok esetében.

Mivel az akut vakbélgyulladást a történelem során úgy gondolták, hogy mindig a sürgősségi vakbéleltávolítást igénylő perforációig fejlődik, néhány betegpopulációban a negatív vakbéleltávolítási arányok magas, akár 40%-át is jó műtéti gyakorlatként fogadták el. Az elmúlt két évtizedben az akut hasban általában, valamint az akut vakbélgyulladásban alkalmazott képalkotó eljárások javult a diagnosztikai pontosság.

Nagy epidemiológiai vizsgálatok alapján ma már ismert, hogy a szövődményes (perforált) és a nem szövődményes (nem perforált) vakbélgyulladás eltérő epidemiológiai trendeket követett. Ezek az összefüggéstelen epidemiológiai tendenciák a vakbélgyulladás két formájának eltérő patofiziológiáját sugallják. A differenciáldiagnózis elengedhetetlen, mivel a szövődménymentes akut vakbélgyulladásban szenvedő betegek nem igényelnek sebészeti beavatkozást, és akár spontán, perforáció nélkül megszűnhetnek. Az akut vakbélgyulladásos esetek többsége (körülbelül 80%) szövődménymentes.

A szövődményes akut vakbélgyulladás, amelyet perforáció, vakbélgyulladás, tályog vagy daganat gyanújaként határoznak meg, sürgős vakbélműtétet igényel, kivéve a tályogos eseteket, mivel ezeket gyakran konzervatív módon kezelik.

Az appendicolith a vakbélben elmeszesedett székletüreg, amely belső luminalis obstrukciót okoz, és a szövődményes akut vakbélgyulladás leggyakoribb formája. Vons és munkatársai első randomizált vizsgálatában. Összehasonlítva az operatív kezelést és a CT-vel mint diagnosztikai kritériumot alkalmazó antibiotikus terápiát, a preoperatív CT-vizsgálat során a vakbélgyulladás jelenléte volt az egyetlen olyan tényező, amely jelentősen növelte a szövődményes vakbélgyulladás kockázatát, és ez volt az egyetlen tényező, amely összefüggésbe hozható az antibiotikum-terápia sikertelenségével. akut vakbélgyulladás. Valójában, ha Vons és munkatársai kizárták volna a vakbélgyulladásban szenvedő betegeket az elemzésükből, vizsgálatuk során nem észleltek volna szignifikáns különbséget a beavatkozás utáni hashártyagyulladás előfordulási gyakoriságában a kezelési csoportok között.

A CT-képalkotás az elsődleges képalkotó eljárás és az aranystandard az akut vakbélgyulladás diagnosztikájában, mivel szinte tökéletes diagnosztikai pontossággal állítja fel a diagnózist. A CT-képalkotás előnyei a nagy pontosság, a rendelkezésre állás, a könnyű kivitelezés és értelmezés, valamint az, hogy ritkán befolyásolja bélgáz, erős hasi fájdalom vagy extrém testszokás. A CT fő hátránya a sugárzásnak való kitettség.

A preoperatív CT-képalkotás fokozott igénybevételét alaposan értékelték, értékelve annak a negatív vakbéleltávolítási arányra gyakorolt ​​hatását, csökkentve a szükségtelen vakbélműtétek számát. 2010-ben Hollandiában kötelező képalkotó irányelvet vezettek be az akut vakbélgyulladás gyanúja esetén. A végrehajtást követően a negatív vakbélműtét aránya szignifikánsan, 23%-ról 6%-ra csökkent (p<0,001) a műtéti szövődmények arányának 20%-ról 14%-ra történő csökkentése, aminek eredményeként az átlagos betegenkénti költség 594 euróval csökken.

A CT-képalkotás kedvező diagnosztikai teljesítménye ösztönözte a protokoll optimalizálását a sugárzásnak való kitettség minimalizálása érdekében az alacsony dózisú CT-protokollok kifejlesztésén keresztül. Az alacsony dózisú protokollok egyensúlyt teremtenek a lehető legalacsonyabb értékkel, miközben megőrzik a diagnosztikai pontosságot. Az intravénás kontrasztot tartalmazó alacsony dózisú protokollokat azonban még mindig nem alkalmazzák a rutin klinikai gyakorlatban. Ezek a protokollok fejlettebb optimalizálást és érvényesítést igényelnek, mivel nagyobb szükség van a kontrasztjavító értékelésre. Kim és munkatársai kimutatták, hogy a kontrasztos, alacsony dózisú CT (a sugárdózis mediánja 116 mmGy a dózis-hosszúságú termékben) nem volt rosszabb, mint a standard dózisú kontrasztanyagos CT (medián sugárdózis 521 mmGy), a negatív vakbéleltávolítási arány 3,5% és 3,2 % volt, és nincs statisztikai szignifikancia a vakbél perforáció arányában vagy a további képalkotást igénylő betegekben.

A kutatók prospektív megfigyelési vizsgálatot végeztek (OPTICAP vizsgálat, NCT02533869, a Turku Egyetemi Kórház Etikai Bizottsága jóváhagyása), hogy optimalizálják az alacsony dózisú CT-vizsgálatot mind az akut vakbélgyulladás diagnosztizálására, mind a szövődménymentes akut vakbélgyulladás és a szövődményes akut vakbélgyulladás megkülönböztetésére. Ebben a vizsgálatban 15 különböző képalkotó protokollal fantomképalkotást végeztek, hogy a sugárzást optimális diagnosztikai pontossággal minimalizálják. A fantomprotokollokat két gasztrointesztinális radiológus vak értékelésével értékelték, és a két legjobban teljesítő protokollt választották ki a klinikai fázishoz. A klinikai értékelés magában foglalta mindkét képalkotó protokoll végrehajtását olyan betegeknél, akiknél szövődménymentes akut vakbélgyulladás gyanúja áll fenn, és amelyet egy vezető emésztősebész értékelt. Valamennyi beiratkozott betegen laparoszkópos vakbélműtétet végeztek, hogy értékeljék a képalkotó protokollok érzékenységét és specificitását. A két legoptimálisabb képalkotó protokollt választották ki az APPAC III vizsgálathoz; egy alacsony dózisú CT protokoll a 30 feletti BMI-vel és egy optimalizált standard CT a 30 feletti BMI-vel rendelkező betegek számára.

Több mint egy évszázada az appendectomia a standard kezelés minden akut vakbélgyulladásban szenvedő betegnél. Az APPAC vizsgálatunk eredményei azonban most azt mutatták, hogy a szövődménymentes akut vakbélgyulladásban szenvedő betegek többségét (73%) sikeresen kezelték csak antibiotikumokkal. Kimutattuk azt is, hogy a kezdetben antibiotikumokkal kezelt, majd vakbélműtéten átesett betegek egyikében sem fordult elő súlyos szövődmények vagy megnövekedett morbiditás, ami az antibiotikum-terápiát biztonságos első vonalbeli kezelésként határozta meg. A komplikált akut vakbélgyulladásban szenvedő betegek sürgősségi vakbéleltávolítást igényelnek, és ezeknek a betegeknek a korai azonosítása létfontosságú. A laparoszkópos vakbélműtét az appendectomia aranystandardjává vált, amely alacsonyabb megbetegedést és gyorsabb felépülést biztosít a nyílt vakbélműtéthez képest. A szövődménymentes akut vakbélgyulladásban szenvedő betegek esetében eljött az idő, hogy értékeljék a rutin vakbélműtét elhagyását és az antibiotikum-terápia optimális alkalmazását.

A sürgősségi vakbélműtét először a perforált vakbélgyulladás nagyon magas mortalitása és az akut vakbélgyulladás természetes lefolyásának feltételezése miatt javasolták, amely mindig perforált betegséggé fejlődik. Erről először 1886-ban számolt be Reginald Fitz, aki eredetileg a vakbélgyulladás kifejezést hozta létre, és a vakbélgyulladást azonosította a jobb alsó negyed fertőzéseinek okaként. Fitz azt is megjegyezte, hogy a vakbélműtét előtti korszak nagy boncolási sorozatában a betegek egyharmadánál korábbi vakbélgyulladásra utaló jelek mutatkoztak az akut vakbélgyulladás spontán megszűnésére.

Az akut vakbélgyulladás hasonló az akut diverticulitishez ("bal oldali vakbélgyulladás"), és ezt a hasonlóságot epidemiológiai vizsgálatok kimutatták, amelyek közös patogenezisre utalnak. Van egy multicentrikus randomizált vizsgálat, egy populáció-alapú vizsgálat, egy eset-kontroll vizsgálat és egy prospektív megfigyeléses vizsgálat, amelyek nem mutatták ki az antibiotikum-terápia előnyeit szövődménymentes akut divertikulitisz esetén. Ezekben a vizsgálatokban a jelentett szövődmények aránya alacsony (körülbelül 2%), és akut, szövődménymentes divertikulitisz esetén még az antibiotikumok nélküli ambuláns kezelés is megvalósíthatónak, jól működőnek és biztonságosnak bizonyult. Az APPAC III kísérletben először 3-5 kísérleti pácienst vesznek fel a kórházi gyógyszertári eljárások gyakorlati véglegesítése érdekében.

Az APPAC III vizsgálat célja az antibiotikum terápia és a placebó összehasonlítása a szövődménymentes akut vakbélgyulladás kezelésében, hogy értékelje az antibiotikum terápia szerepét az akut, szövődménymentes vakbélgyulladás kezelésében. A vizsgálat hipotézise az, hogy az antibiotikum-terápia szükséges az akut szövődménymentes kezelésben, és az antibiotikum-terápia jobb, mint a spontán oldódás (placebo), az elsődleges végpontot a beavatkozás után tíz nappal értékelik.

A mintanagyság számítása egyoldalú Pearson-féle χ2 -teszten alapult két arányban. A minta méretét a 7. antibiotikum-csoportban a kórházi kezelés alatti 94%-os becsült sikerességi arányból számították ki. A sikerességi arány 15 százalékpontos csökkenése klinikailag fontos különbségnek tekinthető, ami 79%-os sikerarányt jelent a placebo-csoportban. Becslésünk szerint 15 százalékpontos különbség (antibiotikumok - placebo) kimutatásához a csoportok között 0,8 (1-β) hatvány és 0,05 egyoldalú szignifikancia szint (α) csoportonként 64 betegre van szükség. A vizsgálat megkezdése előtt 3-5 kísérleti pácienst vesznek fel a kórházi gyógyszertári eljárások és a gyógyszerszállítás klinikai gyakorlatban történő véglegesítésére. A kísérleti tanulmány beiratkozási sebessége és a kipróbálás során felmerülő felismert kihívások alapján a valós vészhelyzeti körülmények között figyelembe kell vennünk a várható felvételi késéseket, hogy biztosítsuk a próba ésszerű időn belüli befejezését. Ezek a kihívások – a csak normál munkaidőben elérhető kórházi gyógyszertári szolgáltatásoktól függő sürgősségi sebészeti betegek felvétele, a vezető sebész felvételi követelmény, valamint a vakbélgyulladásos betegek felvételi ideje és a kórházi gyógyszertár munkaideje közötti eltérés – három forgatókönyv megalkotására kényszerítettek bennünket a tanulmányi teljesítményre. elemzést és a bevonandó betegek számát.

Az A forgatókönyv szerint a sikerességi ráta 15 százalékpontos csökkenése klinikailag fontos különbségnek tekinthető, ami 79%-os sikerarányt eredményez a placebo-csoportban. Becslések szerint a csoportok közötti 15 százalékpontos különbség (antibiotikumok – placebo) kimutatásához csoportonként 64 betegre van szükség. Összesen 142 beteg 10%-os lemorzsolódási aránya miatt csoportonként 71 beteget vonnak be a vizsgálatba. A B forgatókönyvben a klinikailag fontos különbség 20 százalékpont, a becsült sikerességi arány a placebo-csoportban 74%, és ennek a különbségnek a kimutatásához csoportonként 41 betegre van szükség. Összesen 92 beteg 10%-os lemorzsolódási aránya miatt csoportonként 46 beteget vonnak be a vizsgálatba. A C forgatókönyvben a klinikailag fontos különbség 25 százalékpont, a becsült sikerességi arány a placebo-csoportban 69%, és ennek a különbségnek a kimutatásához csoportonként 29 betegre van szükség. Az összesen 64 beteg 10%-os lemorzsolódási aránya miatt csoportonként 32 beteget vonnak be a vizsgálatba. A megcélzott minimális mintaszám vizsgálati kórházonként 10 beteg lesz. Egyoldalú tesztet fogunk alkalmazni, mivel hipotézisünk szerint az antibiotikum-kezelés hatékonyabb kezelés, mint a placebo. A mintaméret számításait Power eljárással végeztük a SAS System for Windows 9.4-es verziójában (SAS Institute Inc., Cary, NC).

2019. április 1-jén a külső biztonsági monitoring bizottságból és a központi kutatócsoportból álló tanulmányi bizottság felméri, hogy ezek közül a forgatókönyvek közül melyik a legvalószínűbb a betegek felvétele alapján, és az A terv a célforgatókönyv. Az aktív toborzás ezen a ponton folytatódik mindaddig, amíg meg nem születik a döntés a klinikailag reális felvételi forgatókönyvről. Az értékelés dátumát pontosan egy évvel azután határozzák meg, hogy az utolsó tanulmányi kórház kezdeményezte a felvételt.