11C-胆酰肌氨酸 PET/CT 检测奥贝胆酸对 PBC 胆汁酸转运的影响
奥贝胆酸（INT-747，拦截）对通过 11C-胆酰肌氨酸 PET/CT 检查的 PBC 患者胆汁酸肝胆转运的影响
这是一项研究者发起的关于 OCA 治疗 PBC 患者机制的双盲交叉研究。
假设与意义
研究人员将检验这样一个假设，即对 PBC 患者使用 OCA 会增加胆酰肌氨酸的肝胆分泌，PET/CT 使用 11C 标记的胆酰肌氨酸 (11C-CSar) 作为示踪剂进行评估。
该研究项目的结果将阐明使用 OCA 治疗 PBC 患者的作用机制。
研究概览
详细说明
背景
原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种以胆汁淤积和肝硬化为特征的慢性自身免疫性肝病。 发病机制包括胆汁酸向胆汁的肝胆分泌受损。 结果，胆汁流量减少，肠道中胆汁酸含量的减少导致脂质和脂溶性维生素的吸收受损、腹泻、全身瘙痒和疲劳。
胆汁酸通过转运蛋白 Na+-牛磺胆酸共转运多肽 (NTCP) 和有机阴离子转运多肽 (OATP) 从血液转运至肝细胞，并通过胆汁盐输出泵 (BSEP) 和多药耐药性从肝细胞分泌至胆小管3 型蛋白质 (MDR3)。 BSEP 的功能障碍很可能在 PBC 中起着关键的致病作用。
熊去氧胆酸 (UDCA) 是一种二羟基胆汁酸，是目前唯一获批用于治疗 PBC 的药物。 在大多数情况下，UDCA 可以延缓或预防疾病进展。 然而，一部分患者对 UDCA 反应不充分，这些患者需要新的治疗方法。
BSEP 由核胆汁酸受体 (BAR) 诱导，也称为法尼醇 X 受体 (FXR)。 Obeticholic Acid (INT-747, Intercept) (OCA) 是一种 FXR 激动剂，可诱导 BSEP。
因此，OCA 给药可能会增加胆汁酸的肝胆分泌，这是 PBC 有益治疗效果背后的机制。
胆酰肌氨酸是一种合成的共轭胆汁酸（肌氨酸 = 甲基-甘氨酸），无毒，不在肠道或肝脏中代谢，并通过 BSEP 运输。 可以使用 11C 标记的胆碱肌氨酸 (11C-CSar) 作为示踪剂，通过肝脏 PET/CT 评估人体胆汁酸的跨肝转运。 在猪的研究中，11C-CSar 被肝脏作为天然胆汁酸处理 (1)。 人类研究 (2) 表明
- 11C-CSar 被肝脏大量吸收并由流量决定
- 胆汁淤积期间肝细胞向胆汁分泌的 11C-CSar 减少，并且
- 胆汁淤积期间从肝细胞到血液的 11C-CSar 回流
患者
8例PBC患者
- 对 UDCA 治疗没有充分反应的人，定义为在 6 个月的时间内 ALP > 正常水平上限的 2 倍
- 患者是从奥尔胡斯大学医院肝脏病学和胃肠病学系招募的。
配对研究设计
- OCA 或安慰剂治疗 3 个月前后的 11C-CSar PET/CT。
方法
PET/CT：初始低剂量 CT，用于 PET 结果的解剖学定义和 PET 数据的衰减校正。 在静脉推注 100 MBq 11C-CSar 和静脉输注 100 MBq 11C-CSar 后随时间推移组织放射性浓度的动态 60 分钟 PET 记录。 在 PET 研究期间，ICG 以恒定静脉输注的形式提供，用于测量肝血流量，用于动力学分析，并从桡动脉和肝静脉中的导管收集血样（用于动力学计算的血液 11C-CSar 浓度、ICG 和用于监测目的的血气分析）。
PET/CT 研究时间点的肝脏检查：血浆 ALT、ALP、GGT、胆红素、胆盐、IRN、血小板、血红蛋白、线粒体抗体； ICG 许可。
原始数据包括肝组织和肝总胆管中 11C-CSar 浓度的时间过程（PET 记录）以及动脉和肝静脉血液（血液样本）中 11C-CSar 的血液浓度；肝血流量、肝静脉压力梯度 (HVPG)、内脏摄氧量。
11C-CSar 数据包括 11C-CSar 从血液到肝细胞和从肝细胞到胆小管的清除率、血管提取分数、胆汁分泌分数、转运时间等。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 第一阶段早期
联系人和位置
学习地点
-
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-
Aarhus、丹麦、8000
- Susanne Keiding
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- PBC患者
- 对 UDCA 治疗没有充分反应的人，定义为在 6 个月的时间内 ALP > 正常水平上限的 2 倍
排除标准：
- 需要治疗的瘙痒
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：基础_科学
- 分配：随机化
- 介入模型：跨界
- 屏蔽：双倍的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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ACTIVE_COMPARATOR：奥贝胆酸
在双盲交叉研究设计中，原发性胆汁性肝硬化患者接受 OCA（活性药物）或安慰剂治疗 3 个月。
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安慰剂对照
其他名称：
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PLACEBO_COMPARATOR：安慰剂
在双盲交叉研究设计中，原发性胆汁性肝硬化患者接受 OCA（活性药物）或安慰剂治疗 3 个月。
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其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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OCA 对胆汁流量的影响
大体时间：用奥贝胆酸或安慰剂治疗 3 个月后测量
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PET 测量的胆汁流量
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用奥贝胆酸或安慰剂治疗 3 个月后测量
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Susanne Keiding, prof、University of Aarhus
出版物和有用的链接
一般刊物
- Orntoft NW, Munk OL, Frisch K, Ott P, Keiding S, Sorensen M. Hepatobiliary transport kinetics of the conjugated bile acid tracer 11C-CSar quantified in healthy humans and patients by positron emission tomography. J Hepatol. 2017 Aug;67(2):321-327. doi: 10.1016/j.jhep.2017.02.023. Epub 2017 Feb 27.
- Sorensen M, Munk OL, Orntoft NW, Frisch K, Andersen KJ, Mortensen FV, Alstrup AK, Ott P, Hofmann AF, Keiding S. Hepatobiliary Secretion Kinetics of Conjugated Bile Acids Measured in Pigs by 11C-Cholylsarcosine PET. J Nucl Med. 2016 Jun;57(6):961-6. doi: 10.2967/jnumed.115.171579. Epub 2016 Mar 10.
- Frisch K, Jakobsen S, Sorensen M, Munk OL, Alstrup AK, Ott P, Hofmann AF, Keiding S. [N-methyl-11C]cholylsarcosine, a novel bile acid tracer for PET/CT of hepatic excretory function: radiosynthesis and proof-of-concept studies in pigs. J Nucl Med. 2012 May;53(5):772-8. doi: 10.2967/jnumed.111.098731. Epub 2012 Mar 27.
- Kjaergaard K, Frisch K, Sorensen M, Munk OL, Hofmann AF, Horsager J, Schacht AC, Erickson M, Shapiro D, Keiding S. Obeticholic acid improves hepatic bile acid excretion in patients with primary biliary cholangitis. J Hepatol. 2021 Jan;74(1):58-65. doi: 10.1016/j.jhep.2020.07.028. Epub 2020 Jul 25.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
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首次发布 (实际的)
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上次提交的符合 QC 标准的更新
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