Effet de l'acide obéticholique sur le transport des acides biliaires dans la PBC examiné par TEP/CT au 11C-cholyl-sarcosine

Arrière-plan

La cholangite biliaire primitive (CBP) est une maladie hépatique auto-immune chronique caractérisée par une cholestase et une cirrhose. La pathogenèse comprend une altération de la sécrétion hépatobiliaire des acides biliaires dans la bile. En conséquence, le flux de bile réduit et la diminution de la teneur en acides biliaires dans les intestins entraîne une mauvaise absorption des lipides et des vitamines liposolubles, de la diarrhée, un prurit général et de la fatigue.

Les acides biliaires sont transportés du sang vers les hépatocytes par les protéines de transport Na+-taurocholate co-transporting polypeptide (NTCP) et Organic anion-transporting polypeptide (OATP) et sécrétés de l'hépatocyte aux canalicules biliaires par la pompe d'exportation des sels biliaires (BSEP) et la résistance multidrogue protéine de type 3 (MDR3). Le dysfonctionnement de la BSEP joue très probablement un rôle pathogène clé dans la CBP.

L'acide ursodésoxycholique (UDCA) est un acide biliaire dihydroxylé et le seul médicament approuvé pour le traitement de la CBP aujourd'hui. Dans la plupart des cas, l'AUDC peut retarder ou empêcher la progression de la maladie. Cependant, un sous-groupe de patients ne répond pas de manière adéquate à l'UDCA et pour ces patients, de nouvelles thérapies sont nécessaires.

La BSEP est induite par le récepteur nucléaire des acides biliaires (BAR), également connu sous le nom de récepteur farnésoïde X (FXR). L'acide obéticholique (INT-747, Intercept) (OCA) est un agoniste du FXR et induit la BSEP.

L'administration d'OCA peut donc augmenter la sécrétion hépatobiliaire des acides biliaires, étant le mécanisme à l'origine des effets thérapeutiques bénéfiques dans la CBP.

La cholylsarcosine est un acide biliaire synthétique conjugué (sarcosine = méthyl-glycine) non toxique, non métabolisé dans l'intestin ou le foie et transporté par la BSEP. Le transport trans-hépatique des acides biliaires peut être évalué chez l'homme par PET/CT du foie en utilisant la cholylsarcosine marquée au 11C (11C-CSar) comme traceur. Le 11C-CSar est traité par le foie comme un acide biliaire naturel dans les études sur les porcs (1). Des études chez l'homme (2) montrent que

• Le 11C-CSar est absorbé avidement par le foie et est déterminé par le débit
• La sécrétion de 11C-CSar des hépatocytes vers la bile est réduite pendant la cholestase, et
• Retour de flux de 11C-CSar des hépatocytes vers le sang pendant la cholestase

Les patients

8 patients atteints de CBP

• qui ne répondent pas de manière adéquate au traitement par AUDC, défini comme ALP > 2 fois le niveau normal supérieur pendant une période de 6 mois
• Les patients sont recrutés à l'hôpital universitaire d'Aarhus, département d'hépatologie et de gastro-entérologie.

Conception d'étude jumelée

• 11C-CSar PET/CT avant et après 3 mois de traitement avec OCA ou placebo.

Méthodes

PET/CT : CT initial à faible dose pour la définition anatomique des résultats de la TEP et pour la correction de l'atténuation des données de la TEP. Enregistrement TEP dynamique de 60 minutes de la concentration de radioactivité tissulaire au fil du temps après injection intraveineuse d'un bolus de 100 MBq 11C-CSar et perfusion iv de 100 MBq 11C-CSar. Au cours de l'étude TEP, l'ICG est administré en perfusion iv constante pour les mesures du débit sanguin hépatique, utilisé dans l'analyse cinétique, et des échantillons de sang sont prélevés à partir de cathéters dans une artère radiale et une veine hépatique (concentrations sanguines de 11C-CSar pour les calculs cinétiques , ICG et gaz du sang à des fins de surveillance).

Tests hépatiques aux points temporels de l'étude PET/CT : plasma ALT, ALP, GGT, bilirubine, sels biliaires, IRN, plaquettes, hémoglobine, anticorps mitochondriaux ; Autorisation ICG.

Les données brutes comprennent l'évolution dans le temps des concentrations de 11C-CSar dans le tissu hépatique et le canal cholédoque (enregistrements TEP) et les concentrations sanguines de 11C-CSar dans le sang des artères et des veines hépatiques (échantillons de sang) ; débit sanguin hépatique, gradient de pression veineuse hépatique (HVPG), absorption splanchnique d'oxygène.

Les données de 11C-CSar comprennent les clairances de 11C-CSar du sang aux hépatocytes et des hépatocytes aux canalicules biliaires, les fractions d'extraction vasculaire, la fraction de sécrétion biliaire, les temps de transit, etc.